Sorafenib blocks the RAF/MEK/ERK pathway, inhibits tumor angiogenesis, and induces tumor cell apoptosis in hepatocellular carcinoma model PLC/PRF/5

doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-1377

.2006年12月15日；66(24):11851-8.

doi:10.1158/008-5472.CAN-06-1377。

索拉非尼阻断肝癌模型PLC/PRF/5中RAF/MEK/ERK通路，抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡

李柳¹, 曹一臣, 查尔斯·陈, 张晓梅, 安吉拉·麦克纳博拉, 迪安·威尔基, 斯科特·威廉姆, 马克·林奇, 克里斯托弗·卡特

附属公司

PMID： 17178882
内政部： 10.1158/0008-5472.CAN-06-1377

索拉非尼阻断肝癌模型PLC/PRF/5中RAF/MEK/ERK通路，抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡

李柳等。癌症研究. 2006.

.2006年12月15日；66(24):11851-8.

doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-1377。

作者

李柳¹, 曹一臣, 查尔斯·陈, 张晓梅, 安吉拉·麦克纳博拉, 迪安·威尔基, 斯科特·威廉姆, 马克·林奇, 克里斯托弗·卡特

附属

¹美国康涅狄格州西港拜耳医疗制药公司癌症生物学部，邮编：06516。li.liu.b@bayer.com

PMID： 17178882
内政部： 10.1158/0008-5472.CAN-06-1377

摘要

据报道，通过RAF/有丝分裂原活化蛋白/细胞外信号调节激酶（ERK）激酶（MEK）/ERK级联的血管生成和信号传导在肝细胞癌（HCC）的发生发展中起着重要作用。索拉非尼（BAY 43-9006，Nexavar）是一种多激酶抑制剂，对Raf激酶和几种受体酪氨酸激酶具有活性，包括血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、FLT3、Ret和c-Kit。在本研究中，我们研究了索拉非尼对PLC/PRF/5和HepG2肝癌细胞的体外作用，以及对严重联合免疫缺陷小鼠中PLC/PRF/5人肿瘤异种移植的体内抗肿瘤效果和作用机制。索拉非尼抑制MEK和ERK的磷酸化，并下调这两种细胞系中的细胞周期蛋白D1水平。索拉非尼还以MEK/ERK非依赖性方式降低eIF4E的磷酸化水平并下调抗凋亡蛋白Mcl-1。索拉非尼抑制两种肝癌细胞株的增殖和诱导凋亡，这与对MEK/ERK依赖性和MEK/ER非依赖性信号通路的影响一致。在PLC/PRF/5异种移植模型中，托西酸索拉非尼10 mg/kg剂量抑制肿瘤生长49%。30 mg/kg时，托西酸索拉非尼产生完全的肿瘤生长抑制作用。100 mg/kg的剂量使50%的小鼠出现部分肿瘤退化。在作用机制研究中，索拉非尼抑制了PLC/PRF/5肿瘤异种移植物中ERK和eIF4E的磷酸化，减少了微血管面积（通过CD34免疫组织化学评估），并诱导了肿瘤细胞凋亡（通过末端脱氧核苷酸转移酶介导的缺口末端标记评估）。这些结果表明索拉非尼在肝癌模型中的抗肿瘤活性可能归因于抑制肿瘤血管生成（VEGFR和PDGFR）和直接影响肿瘤细胞增殖/存活（Raf激酶信号依赖和信号独立机制）。

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