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.2006年12月;5(12):3096-104.
doi:10.158/1535-7163.MCT-06-0418。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂耗尽人类急性白血病细胞中zeste 2和相关多梳抑制复合物2蛋白的增强子

附属公司

组蛋白去乙酰化酶抑制剂耗尽人类急性白血病细胞中zeste 2和相关多梳抑制复合物2蛋白的增强子

沃伦·菲斯库斯等。 摩尔癌症治疗. 2006年12月.

摘要

人类zeste 2增强子(EZH2)蛋白属于多蛋白多梳抑制复合物2,它还包括zeste 12抑制剂(SUZ12)和胚胎外胚层发育(EED)。多梳抑制复合物2复合物具有组蛋白甲基转移酶活性,该活性由组氨酸的增强子Su(var)3-9和EZH2的三胸结构域介导,该结构域使组蛋白H3在赖氨酸(K)-27(H3K27)上甲基化。在本研究中,我们确定用羟肟酸组蛋白脱乙酰酶抑制剂LBH589或LAQ824处理培养的(K562、U937和HL-60)和原代人类急性白血病细胞时,EZH2、SUZ12和EED的蛋白水平会降低。这与三甲基化和二甲基化H3K27水平降低有关,同时伴有含有HOXA9和MEIS1转录因子的同源盒结构域缺失。EZH2小干扰RNA敲除EZH2-也会耗尽SUZ12和EED,抑制组蛋白甲基转移酶活性,降低三甲基化和二甲基化H3K27水平,伴随着培养的急性髓细胞白血病(AML)细胞克隆存活率的降低。EZH2小干扰RNA使AML细胞对LBH589介导的EZH2、SUZ12和EED耗竭敏感;克隆存活率下降;LBH589诱导AML细胞分化。这些发现支持了测试抗EZH2治疗与羟肟酸组蛋白脱乙酰酶抑制剂联合作为抗白血病表观遗传学治疗的基本原理,特别是针对EZH2、HOXA9和MEIS1基因共表达的AML。

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