Increased intensity lymphodepletion and adoptive immunotherapy--how far can we go?

doi:10.1038/ncponc0666

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.2006年12月；3(12):668-81.

doi:10.1038/ncponc0666。

加强淋巴滤过和过继免疫治疗——我们能走多远？

帕维尔·穆兰斯基¹, 安德烈亚·博尼, 克劳迪娅·弗泽辛斯基（Claudia Wrzesinski）, 黛博拉·E·柠檬, 史蒂文·罗森博格, 理查德·蔡尔兹, 尼古拉斯·普雷斯蒂夫

附属公司

PMID： 17139318
预防性维修识别码：项目经理1773008
内政部： 10.1038/ncponc0666

审查

加强淋巴滤过和过继免疫治疗——我们能走多远？

帕维尔·穆兰斯基等。 Nat Clin Pract Oncol公司. 2006年12月.

.2006年12月；3(12):668-81.

doi:10.1038/ncponc0666。

作者

附属

¹美国国家卫生研究院临床研究中心，马里兰州贝塞斯达3-5762室，邮编：20892。muranskp@mail.nih.gov

PMID： 17139318
预防性维修识别码：项目经理1773008
内政部： 10.1038/ncponc0666

摘要

在最近一项涉及转移性黑色素瘤患者的临床试验中，使用氟达拉滨和环磷酰胺进行免疫抑制调节，使过继转移的T细胞长期稳定存在的有效率达到50%。实验结果表明，过继转移肿瘤特异性T淋巴细胞之前的淋巴消耗，通过消除调节性T细胞和免疫系统的竞争元素（“细胞因子汇”），在提高治疗效果方面起着关键作用。新出现的动物数据表明，采用自体造血干细胞拯救进行更深入的淋巴清除处理可能会进一步提高治疗效果。在这里，我们回顾了实体肿瘤过继免疫治疗的最新进展，并讨论了淋巴消耗调节的原理。我们还解决了将全淋巴消融的实验动物结果转化为临床实践的相关安全问题。

PubMed免责声明

数字

**图1。淋巴衰竭的理论基础**
(A类)在免疫补体宿主中，内源性细胞可以通过至少三种机制抑制过继转移的T细胞。（1） T细胞、B细胞和NK细胞竞争稳态和激活细胞因子，如IL-2、IL-7和IL-15。（2） T型_规则NK细胞和其他免疫细胞群（如巨噬细胞）可能通过直接细胞间接触或释放抑制性细胞因子显示抑制活性。（3）未成熟树突状细胞可能无法激活或甚至可能使过继转移的T细胞失活，从而限制抗肿瘤反应。（4）肿瘤本身可能是T细胞激活的负调节因子，它可以主动产生调节分子，并且只表达有限数量的主要组织相容性复合体-肽复合体，从而使肿瘤难以识别。(B类)在过继细胞移植之前，通过化疗或全身照射对宿主进行部分（非清髓）免疫耗竭，减少竞争性“细胞因子汇”以及调节因素。(C类)免疫耗竭进一步增加到清髓水平会导致抑制元素和内源性“细胞因子汇”的深度减少。促炎环境激活未成熟DC，尽管其数量进一步减少。此外，预处理方案也可能改变肿瘤本身，促进主要组织相容性复合物-肽复合物的表达，增加可供呈现的肽库和各种共刺激分子的数量。因此，宿主环境的改变可以增强转移的T细胞的活化，更好地识别肿瘤，并最终更有效地破坏肿瘤。缩写：DC，树突状细胞；白细胞介素；NK细胞、自然杀伤细胞；T型_规则，调节性T细胞。

**图2。使用Sampath描述的数学模型的剂量-反应函数等根据骨髓移植临床试验收集的数据**
剂量-反应函数显示了1、2和4个组分与120 mg/kg Cy在2天内的联合用药。还显示了无任何Cy的单剂量剂量-反应函数。箭头突出显示了5.5 Gy和12 Gy的剂量。如图所示，分馏大大降低了任何给定剂量下的IP发病率；在这个数学模型中，5.5Gy单剂量或12Gy分次剂量似乎与可接受的IP发病率有关。肺部屏蔽有望进一步降低IP风险。改编自Elsevier Ltd©Sampath S等. (2005)*国际放射肿瘤生物物理杂志* 63: 876–884. 缩写：cy、环磷酰胺；fx，分数；IP，间质性肺炎。

**图3。使用预处理淋巴消耗方案的过继细胞转移的可能应用，包括放化疗和使用不同类型的供体T细胞并给予外源性细胞因子**
(A类)达德利使用的方法等在他们最近的试验中。从患者的肿瘤样本中分离出自体TIL，进行测试、扩增和再灌注。(B类)转移到患者体内的同种异体细胞可以来自从另一患者（对自体过继细胞转移反应良好）获得的TIL，也可以生成*在体外*从异基因健康供体的外周血淋巴细胞中提取，并根据受体的主要组织相容性复合体识别肿瘤抗原表位的能力进行筛选。(C类)使用慢病毒或逆转录病毒载体的基因治疗方法产生的效应T细胞。TCR序列可以从异基因或异种来源中衍生。，在异种来源的情况下，供体动物必须表达人类限制因子（即患者体内存在人类白细胞抗原等位基因），以便能够识别人类组织上的人类抗原。异种供体具有不受人类自身肽阴性选择影响的T细胞库；因此，可能更容易生成对人类肿瘤抗原具有高亲和力TCR的细胞。对于异基因供体，可以生成一个表达TCR对患者肿瘤反应的克隆*在体外*来自健康供体（即同种异体限制性肿瘤特异性T细胞）或来自另一名患者的TIL（见B）。分离肿瘤反应细胞后，将TCR克隆并插入病毒载体中，用于转导自体或异体PBL、外周血或脐血HSC，甚至永生化T细胞系；然后根据需要对细胞进行筛选、成熟和扩增，并进行再灌注。在所有这些情况下，也有可能在通过遗传手段转移之前进一步操纵细胞。这个过程可能包括插入细胞因子（如白细胞介素2或15）、粘附分子、抗凋亡或自杀基因等的编码序列。缩写：HSC，造血干细胞；PBL，外周血淋巴细胞；TCR，T细胞受体；TIL，肿瘤浸润淋巴细胞。

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1. Rosenberg SA等。对转移性癌症患者全身应用自体淋巴因子活化杀伤细胞和重组白细胞介素-2的观察。《N Engl J Med.1985》；313 :1485–1492.-公共医学
1. Rosenberg SA等。使用大剂量白细胞介素-2治疗283名转移性黑色素瘤或肾细胞癌的连续患者。JAMA公司。1994;271:907–913.-公共医学
1. Dutcher JP等。转移性恶性黑色素瘤患者白细胞介素-2和淋巴因子活化杀伤细胞的II期研究。临床肿瘤学杂志。1989;7:477–485.-公共医学
1. Legha SS等。通过持续输注白细胞介素-2对转移性黑色素瘤患者的评估。癌症。1996;77:89–96.-公共医学
1. Rosenberg SA等人，《癌症免疫治疗：超越现有疫苗》。2004年《国家医学》；10:909–915.-项目管理咨询公司-公共医学

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[5] Dutcher JP等。转移性恶性黑色素瘤患者白细胞介素-2和淋巴因子活化杀伤细胞的II期研究。临床肿瘤学杂志。1989;7:477–485.-公共医学

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[7] Legha SS等。通过持续输注白细胞介素-2对转移性黑色素瘤患者的评估。癌症。1996;77:89–96.-公共医学

[8] Legha SS等。通过持续输注白细胞介素-2对转移性黑色素瘤患者的评估。癌症。1996;77:89–96.-公共医学

[9] Rosenberg SA等人，《癌症免疫治疗：超越现有疫苗》。2004年《国家医学》；10:909–915.-项目管理咨询公司-公共医学

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