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.2006年11月；7（11）：1421-34。
doi:10.2174/1389450110607011421。

糖原合成酶激酶-3（GSK3）与精神疾病及治疗干预

理查德·乔普 1, Myoung-Sun Roh公司
附属公司
审查

糖原合成酶激酶-3（GSK3）与精神疾病及治疗干预

理查德·乔普等。 当前药物目标. 2006年11月.

摘要

糖原合成酶激酶-3（GSK3）最近与情绪障碍和精神分裂症以及与这些疾病相关的神经递质系统和治疗有关。GSK3是一种影响广泛的酶，能够磷酸化，从而调节40多种已知底物。调控GSK3的四种机制（磷酸化、蛋白复合物、定位和底物磷酸化）结合起来，对GSK3作用进行底物特异性调控。几个细胞内信号级联汇聚在GSK3上以调节其活性，几个神经递质系统也调节GSK3，包括血清素能、多巴胺能、胆碱能和谷氨酸能系统。由于这些神经递质系统的变化和治疗药物的作用，GSK3与情绪障碍、双相情感障碍和抑郁症以及精神分裂症有关。抑制GSK3可能是情绪稳定剂的一个重要治疗靶点，GSK3的调节可能与精神科其他药物的治疗效果有关。双相情感障碍、抑郁症和精神分裂症患者的GSK3失调可能具有多种影响，可能损害神经可塑性，例如调节神经元结构、神经发生、基因表达和神经元对压力、潜在致命条件的反应能力。部分由于GSK3的这些关键作用及其与情绪障碍和精神分裂症的关系，目前正在进行大量研究，以确定新的GSK3选择性抑制剂。

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数字

图1
图1。GSK3抑制性丝氨酸磷酸化的调控
GSK3β的Ser-9磷酸化抑制其活性。据报道，GSK3β上磷酸化该位点的一些激酶包括Akt、蛋白激酶A（PKA；也称为环腺苷酸依赖性蛋白激酶）、蛋白激酶C（PKC）和p90核糖体S6激酶（p90RSK）。描述了从生长因子受体到Akt激活的信号。生长因子受体的刺激导致受体的酪氨酸磷酸化（pY），该受体与各种衔接蛋白相互作用，启动导致Akt激活的信号级联通过苏氨酸-308和丝氨酸-473的双重磷酸化导致Akt诱导的丝氨酸磷酸化和GSK3β失活。ILK，整合素连接激酶；磷脂酰肌醇依赖性激酶；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；项目实施计划2磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸；项目实施计划三，磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸。
图2
图2。促进GSK3底物选择性调节的机制
A.GSK3-结合蛋白。GSK3结合蛋白调节GSK3在Wnt信号通路中的作用。Axin作为支架，将底物β-连环蛋白与APC、启动激酶、酪蛋白激酶1（CK1）和GSK3结合在一起。在缺乏Wnt的情况下，CK1和GSK3对β-catenin的磷酸化以其降解为目标。Wnt激活导致蓬乱（dvl）和FRAT与GSK3结合，抑制其β-catenin磷酸化。这导致β-catenin的稳定和积累，其向细胞核的移位，以及TCF/LEF介导的转录的促进。APC，大肠腺瘤性息肉病基因产物；FRAT，在晚期T细胞淋巴瘤中频繁重排；淋巴增强因子LEF；TCF，T细胞因子。B.亚细胞分布。GSK3主要是一种细胞溶质蛋白，可以通过几种激酶（如Akt）进行的丝氨酸磷酸化进行调节。GSK3可逆地转位到细胞核，在细胞周期的s期和某些类型的凋亡期间，GSK3水平在细胞核中增加。GSK3的核积累促进其对核底物的作用，例如转录因子环AMP反应元件结合蛋白（CREB），该蛋白在GSK3磷酸化后受到抑制。线粒体也含有GSK3。虽然没有研究报告线粒体GSK3水平的改变，但其活性可以通过丝氨酸磷酸化进行调节。例如，细胞溶质Akt的激活可以导致其进入线粒体，在线粒体中可以对线粒体GSK3进行丝氨酸磷酸化以抑制其活性。C.启动GSK3底物的磷酸化。GSK3的许多底物必须被“引物化”，这意味着它们在被GSK3磷酸化的丝氨酸/苏氨酸四个残基中被预先磷酸化。因此，GSK3启动底物磷酸化的共识位点是S/T-X-X-X-S/T（p）。这提供了一种控制GSK3作用的重要调节机制，因为在GSK3对底物产生任何影响之前，磷酸化其底物的信号通路必须是活跃的。GSK3对已预先磷酸化（或“预处理”）4氨基酸C末端至目标Ser/Tr的磷酸化底物的偏好是由于GSK3中存在磷酸结合囊。底漆底物的磷酸盐位于该囊中，并定位磷酸盐受体位置，以使GSK3能够有效磷酸化。
图2
图2。促进GSK3底物选择性调节的机制
A.GSK3-结合蛋白。GSK3结合蛋白调节GSK3在Wnt信号通路中的作用。Axin作为支架，将底物β-连环蛋白与APC、启动激酶、酪蛋白激酶1（CK1）和GSK3结合在一起。在缺乏Wnt的情况下，CK1和GSK3对β-catenin的磷酸化以其降解为目标。Wnt激活导致蓬乱（dvl）和FRAT与GSK3结合，抑制其β-catenin磷酸化。这导致β-catenin的稳定和积累，其向细胞核的移位，以及TCF/LEF介导的转录的促进。APC，大肠腺瘤性息肉病基因产物；FRAT，在晚期T细胞淋巴瘤中频繁重排；LEF，淋巴增强因子；TCF，T细胞因子。B.亚细胞分布。GSK3主要是一种细胞溶质蛋白，可以通过几种激酶（如Akt）进行的丝氨酸磷酸化进行调节。GSK3可逆地转位到细胞核，在细胞周期的s期和某些类型的凋亡期间，GSK3水平在细胞核中增加。GSK3的核积累促进其对核底物的作用，例如转录因子环AMP反应元件结合蛋白（CREB），该蛋白在GSK3磷酸化后受到抑制。线粒体也含有GSK3。虽然没有研究报告线粒体GSK3水平的改变，但其活性可以通过丝氨酸磷酸化进行调节。例如，细胞溶质Akt的激活可以导致其进入线粒体，在线粒体中可以对线粒体GSK3进行丝氨酸磷酸化以抑制其活性。C.启动GSK3底物的磷酸化。GSK3的许多底物必须被“启动”，这意味着它们在被GSK3磷酸化的丝氨酸/苏氨酸的四个残基上被预磷酸化。因此，GSK3启动底物磷酸化的共识位点是S/T-X-X-X-S/T（p）。这提供了一种控制GSK3作用的重要调节机制，因为在GSK3对底物产生任何影响之前，磷酸化其底物的信号通路必须是活跃的。GSK3对已预先磷酸化（或“预处理”）4氨基酸C末端至目标Ser/Tr的磷酸化底物的偏好是由于GSK3中存在磷酸结合囊。底漆底物的磷酸盐位于该囊中，并定位磷酸盐受体位置，以使GSK3能够有效磷酸化。
图3
图3。5HT1A和5HT2受体对GSK3的调节以及可能与抑郁症相关的变化的示意图
丝氨酸-9磷酸化抑制GSK3β。5HT1A受体的激活促进了这种抑制性磷酸化。然而，抑郁症患者的5HT1A受体减少，因此可能没有足够的信号导致抑郁症患者GSK3β的抑制。相反，5HT2受体的激活通过促进其去磷酸化而引起GSK3β的激活。抑郁症患者5HT2受体增加，提示GSK3β活化增加。总的来说，5HT1A和5HT2受体之间的平衡有助于维持GSK3β的正常活性水平，与抑郁症相关的每个受体的变化破坏了正常控制GSK3？的5HT受体介导的抑制信号，表明严重抑郁症中GSK3的活性没有得到充分控制。
图4
图4。多巴胺D1和多巴胺D2受体对GSK3的调节及与精神分裂症相关的变化的示意图
丝氨酸-9磷酸化抑制GSK3β。多巴胺D1受体的激活促进了这种抑制性磷酸化。然而，精神分裂症患者多巴胺D1受体激活降低，因此可能没有足够的信号导致GSK3β在精神分裂症中受到抑制。相反，多巴胺D2受体的激活通过促进其去磷酸化而引起GSK3β的激活。精神分裂症患者多巴胺D2受体激活增加，部分原因是多巴胺D1受体的抑制输入不足，这表明GSK3β的激活增加。总的来说，多巴胺D1和D2受体之间的平衡有助于维持GSK3β的正常活性水平，与精神分裂症相关的每个受体的变化破坏了GSK3？的控制。
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