Surface comparison of active and inactive protein kinases identifies a conserved activation mechanism

doi:10.1073/pnas.0607656103

.2006年11月21日；103(47):17783-8.

doi:10.1073/pnas.0607656103。 Epub 2006年11月9日。

活性和非活性蛋白激酶的表面比较确定了一种保守的激活机制

亚历山大·科尔内夫¹, 尼娜·M·哈斯特, 苏珊·S·泰勒, 林恩·F·滕·艾克

附属公司

PMID： 17095602
预防性维修识别码：项目经理1693824
内政部： 10.1073/pnas.0607656103

活性和非活性蛋白激酶的表面比较确定了一种保守的激活机制

亚历山大·科尔内夫等。美国国家科学院程序. 2006.

.2006年11月21日；103(47):17783-8.

doi:10.1073/pnas.0607656103。 Epub 2006年11月9日。

作者

亚历山大·科尔内夫¹, 尼娜·M·哈斯特, 苏珊·S·泰勒, 林恩·F·滕·艾克

附属

¹加州大学圣地亚哥分校圣地亚哥超级计算机中心，地址：9500 Gilman Drive，La Jolla，CA 92093，USA。

PMID： 17095602
预防性维修识别码：项目经理1693824
内政部： 10.1073/pnas.0607656103

摘要

不同丝氨酸-苏氨酸和酪氨酸激酶的表面比较揭示了一组30个残基，其空间位置高度保守。活性构象和非活性构象之间的比较确定了其位置对活化最敏感的残基。基于这些结果，我们提出了一个蛋白激酶激活模型。该模型解释了活化环中磷酸基团的存在如何决定天冬氨酸在天冬氨酰胆碱基序中的催化重要位置。根据该模型，激活的最重要特征是在所有活性激酶中动态组装的“脊柱”形成。脊椎由四个疏水残基组成，我们在一组23个真核和原核激酶中检测到。它跨越分子并在活化激酶中发挥协调作用。脊椎在非活性激酶中紊乱，可以解释磷酸化如何实现整个分子的稳定。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
两种活性蛋白激酶（PKA和Cdk2）的表面比较能够检测到最保守、功能最重要的残基。(A类)蛋白激酶催化核心、ATP和底物之间的已知相互作用图（使用PKA编号）。红色箭头表示ATPγ-磷酸被催化转移到蛋白质底物的羟基。与ATP和/或底物接触的重要催化残留物呈黄色。已知参与调节催化活性的二级结构和残留物被涂成灰色。HRD基序、DFG基序和αC螺旋之间的疏水相互作用如黑色箭头所示。重要的极性触点用虚线表示。(B类)两个图表示PKA和Cdk2之间的表面相似性。为了指示蛋白激酶序列中检测到的残基的位置，我们根据Hanks和Hunter（24）的子域命名对顶点进行了彩色编码。子域的位置显示为彩色色带。(插入)高度互联的DFG基序残基的特写镜头（蓝色顶点）。

**图2。**
将活性PKA结构与活性和非活性蛋白激酶组进行比较后，在相似图上检测到的不同PKA残基的连接总数。开放条显示了活性PKA与其他活性蛋白激酶的比较得出的AA评分（见正文）。填充的条显示了AI评分，从活性PKA到一组非活性蛋白激酶的比较。比较结构列表如表1所示。

**图3。**
提出了激活环磷酸化与DFG基序活性构型之间的相关性模型。(A类)DFG-甘氨酸在失活时会移出其酰胺氮，破坏与DFG-天冬氨酸的保守氢键（红色虚线）。图中使用了Cdk2结构（洋红，活性；青色，非活性；见表1）。(B类)23个活性激酶的镁结合环的排列（仅主链原子）（表2）证明了激活段这一部分的保守几何结构。两个保守氢键如红色箭头所示。一种是在DFG天冬氨酸和DFG甘氨酸之间；另一个是DFG苯丙氨酸和DFG+2残基之间的3圈。(C)连接PKA磷酸化位点和催化重要的DFG天冬氨酸（I–IV）的保守氢键级联。活化环的碳呈白色；催化回路的碳呈棕褐色；位于DFG图案之前的β7–β8片的碳被染成绿色。六个C_α镁结合环的原子显示为球体，固定的原子为棕色，其余为黄色。两个肽键，能够围绕C旋转_α原子显示为蓝色平面。

**图4。**
细胞周期蛋白结合诱导Cdk2部分活化的机制。细胞周期蛋白带及其残留标签为青色；Cdk2色带和残留物为绿色。细胞周期蛋白通过一系列氢键与R结合，参与镁结合环的配置¹⁵⁰（K）¹⁸⁹在PKA中）。此外，PSTAIRE精氨酸(*R（右）*⁵⁰)由细胞周期蛋白结合到DFG残基的主链来协调。负电荷磷酸盐的缺乏由谷氨酸残基（E¹⁶²).

**图5。**
活性激酶中组装的疏水性“脊柱”由四个疏水性残基组成，对应于四个PKA残基L⁹⁵，L¹⁰⁶，Y¹⁶⁴和F¹⁸⁵. (A类)在23种活性真核和原核激酶中形成脊椎的疏水残基的排列（表2）。(B类)PKA中脊柱的位置。该地层显示为红色Connolly表面，探头半径为1.4º。蓝色球体代表C_α分子动力学模拟中检测到的沿着“摆动”运动轴的残基原子（22）。

**图6。**
蛋白激酶激活的一般模型（PKA示例）。(A类)活性构象。磷蛋白T¹⁹⁷安排镁结合环，定位DFG天冬氨酸，与ATP和DFG苯丙氨酸相互作用，形成疏水性“脊椎”。αC螺旋翻转以完成脊椎形成，同时用K将其固定⁷²–E⁹¹极性接触。脊椎残留物显示为N叶的蓝色圆盘和阴影灰色部分。脊椎稳定蛋白激酶分子，它可以在开放状态下进行协调运动(左侧)并关闭(赖特)催化循环期间的构象。(B类)非活性构象。镁结合环和脊椎扭曲，使分子不稳定。这些耳垂独立移动。无约束的镁结合环变得灵活，可以实现不同的非活性配置。

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