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比较研究
.2006年8月;5(16):1886-901.
doi:10.4161/cc.5.16.3222。 Epub 2006年8月15日。

Polycomb群(PcG)蛋白染色质沉默通路激活在转移性前列腺癌中的重要作用

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比较研究

Polycomb群(PcG)蛋白染色质沉默通路激活在转移性前列腺癌中的重要作用

奥尔加·P·别列佐夫斯卡等。 细胞周期. 2006年8月.

摘要

Polycomb组(PcG)基因BMI1是正常和白血病干细胞增殖和自我更新所必需的。Bmi1癌基因的过度表达导致淋巴细胞的肿瘤转化,在髓系白血病的发病机制中起着重要作用。另一种PcG蛋白Ezh2与转移性前列腺癌和乳腺癌有关,表明PcG通路激活与上皮恶性肿瘤有关。BMI1和PcG通路激活的致癌作用是否可以扩展到白血病之外,并可能影响实体瘤的进展,目前尚不清楚。在这里,我们证明了BMI1癌基因相关PcG通路的激活在转移性前列腺癌中起着重要作用,从而在机制上联系了白血病的发病机制、干细胞的自我更新和前列腺癌转移。为了表征转移性前列腺癌中PcG通路的功能状态,我们在相关实验和临床环境中使用了先进的细胞和全动物成像技术、基因和蛋白表达谱分析、稳定的siRNA-gene靶向性以及组织芯片(TMA)分析。我们证明,在转移性前列腺癌的多个实验模型中,BMI1和Ezh2基因都被扩增,并且基因扩增与相应mRNA和蛋白质的表达增加相关。我们首次提供了从血液中分离出的人类前列腺癌转移前体细胞的图像,并显示其BMI1和Ezh2癌蛋白均过度表达。与PcG通路激活假说一致,转移癌细胞中BMI1和Ezh2表达增加与H2AubiK119和H3metK27组蛋白水平升高有关。定量免疫荧光共定位分析和表达谱分析实验证明,临床前列腺癌样本中BMI1和Ezh2的表达增加,并证明高水平BMI1与Ezh2表达与根治术后治疗失败和疾病复发的可能性显著增加相关前列腺切除术。基因分析表明,PcG通路的激活与人类前列腺癌细胞的高度恶性行为有着机械联系,并且对人类前列腺癌的体内生长和转移至关重要。我们的结论是,实验和临床分析结果表明,PcG通路激活在转移性前列腺癌中具有重要的生物学作用。我们的研究表明,PcG通路激活是转移性实体瘤发病机制中常见的致癌事件,并为开发PcG染色质沉默通路小分子抑制剂作为治疗转移性前列腺癌的新疗法提供了依据。

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