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.2006年3月;1(3):307-14.
doi:10.1002/cmdc.20500068。

作为阿尔茨海默病治疗靶点蛋白激酶C有效配体的8-和9-取代苯并内酰胺-v8衍生物的合成和药理评价

附属公司

作为阿尔茨海默病治疗靶点蛋白激酶C有效配体的8-和9-取代苯并内酰胺-v8衍生物的合成和药理评价

乌尔里希R马赫等。 化学医药化学. 2006年3月.

摘要

阿尔茨海默病(AD)病理生理学的一个核心因素是淀粉样斑块的形成,这是淀粉样前体蛋白(APP)异常加工的结果。APP的加工主要由三种关键酶提供,即α-、β-和γ-分泌酶。由于后两者有助于形成神经毒性的Abeta片段,而α-分泌酶没有,淀粉样蛋白生成产物的减少可以通过抑制β-和γ-分泌酶或通过激活α-分泌酶来实现。目前已知,蛋白激酶C(PKC)的激活增强了α-分泌酶的活性,因此是开发治疗这种破坏性神经退行性疾病急需的药物的可能靶点。在本研究中,合成了新的基于苯并内酰胺-V8的PKC活化剂,并测试了它们与PKCalpha的结合亲和力。所有测试化合物的结合值均在纳米摩尔浓度范围内。根据以前的文献,与相应的8-取代类似物相比,9-取代显著增加了PKC结合亲和力。除了芳香环上侧链的位置外,这些苯内酰胺的结合亲和力还取决于该附件的取向、长度和电子性质。发现9-噻吩类似物13的结合亲和力显著降低,表明硫原子与PKC或部分细胞膜发生了不利的电子相互作用。

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