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.2006年9月;70(3):1045-52.
doi:10.124/摩尔.106.023333。 Epub 2006年6月16日。

磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶-1和akt1表达及磷酸化在乳腺癌细胞对紫杉醇、阿霉素和吉西他滨耐药中的差异作用

附属公司

磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶-1和akt1表达及磷酸化在乳腺癌细胞对紫杉醇、阿霉素和吉西他滨耐药中的差异作用

柯亮等。 分子药理学. 2006年9月.

摘要

3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1(PDK1)和Akt1是磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)通路中两个密切相关的成分,在乳腺癌中异常调节。尽管PDK1很重要,但与Akt1的研究相比,很少有研究将其评估为癌症治疗的潜在靶点。我们假设PDK1是PI3K通路中的一个优越靶点。为了验证这一点,我们首先使用逆转录病毒感染的小鼠乳腺细胞系表达人类PDK1或Akt1,以进行紫杉醇、阿霉素和吉西他滨治疗的对比研究。与对照细胞相比,PDK1或Akt1的过度表达对紫杉醇或阿霉素治疗产生了类似的耐药性。然而,PDK1过表达细胞比Akt1过表达细胞对吉西他滨更具耐药性。接下来,我们将PDK1和Akt1的表达和活化特异性磷酸化与几种人类乳腺癌细胞系中相同药物的细胞毒性作用相关联。与表达高磷酸化Akt1的细胞相比,高磷酸化PDK1的细胞对吉西他滨诱导的凋亡更具抵抗力。为了进一步验证这一观察结果,我们使用小干扰RNA寡核苷酸选择性地敲低MCF7人乳腺癌细胞中PDK1或Akt1的表达。我们发现,与相同细胞中Akt1表达的下调相比,PDK1表达的下调更有效地使MCF7细胞对吉西他滨诱导的凋亡敏感。我们的研究结果表明,PDK1可能是Akt1的一个更好的替代品,可以作为化疗药物(尤其是吉西他滨)致敏乳腺癌细胞的靶点。

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