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.2006:75:743-67.
doi:10.1146/annurev.biochem.75.103004.142743。

G蛋白偶联受体视紫红质

克日什托夫·帕尔琴夫斯基 1
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G蛋白偶联受体视紫红质

克日什托夫·帕尔琴夫斯基. 生物化学年度收益. 2006.

摘要

视紫红质晶体结构为理解这种和其他G蛋白偶联受体（GPCR）的功能提供了结构基础。观察到的视紫红质的主要结构基序有望传递到其他GPCR，因此，受体从非活性形式转化为活性形式的机制可能是保守的。此外，视紫红质在视网膜中的高表达水平、其在感光器结构内部圆盘中的特定定位[称为杆外段（ROS）]以及缺乏其他高度丰富的膜蛋白，使得可以通过多种方法在自然圆盘膜中检测视紫红素。这些研究的结果提供了视紫红质和其他GPCR二聚化倾向的证据，这一特性可能与其功能有关。

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图1
图1
脊椎动物视网膜和视紫红质。(一)小鼠视网膜扫描视网膜电图[由阎亮（33）提供]。在640万个视网膜细胞中，杆细胞约占70%，锥细胞占2%。杆状体是有丝分裂后的神经元，其高度分化的杆状体外段（ROS）与内段（IS）相连，产生蛋白质和能量来维持光传导事件。(b条)棒形电池示意图。ROS中的过程允许光信号的快速转导到质膜的分级超极化，这是由于ROS-cGMP门控阳离子通道中光敏电导的降低引起的。在ROS中，数百个不同的、装有视紫红质的圆盘膜（20）被质膜包裹。(c)小鼠视网膜分离的活性氧的电子显微照片[由阎亮（33）提供]。圆盘膜由镶嵌着视紫红质的磷脂双层组成。(d日)圆盘膜示意图。ROS圆盘膜的主要蛋白质是光敏视紫红质，占圆盘面积的50%。视紫红质和磷脂之间的摩尔比约为1:60（例如138和139；在140中综述）。多种技术表明，视紫红质在天然膜中形成寡聚结构，其中视紫红蛋白二聚体最有可能是信号单位。
图2
图2
视紫红质分子的修饰和膜的取向。(一)视紫红质的二维模型。视紫红质多肽穿过膜七次。C-I、C-II和C-III对应细胞质环，E-I、E-II和E-III对应细胞外环。跨膜段为α螺旋(黄色气缸)尽管螺旋线高度扭曲和倾斜。Cys增加了螺旋段的稳定性110-赛斯187桥（141）（如所示深黄色)许多GPCR中高度保守的特征。生色团，11-顺式-视网膜（此处未描述）附着在Lys上296(深红色)通过质子化的席夫碱。碱的正电荷被反离子Glu中和113(蓝色). 在受体的后异构化变化期间，有人提出反离子迁移到Glu181(蓝色) (76). Asn公司2和Asn15(红色)是保守聚糖组成中的糖基化位点，以及Met1(橙色)乙酰化。赛斯322和Cys323(浅绿色)是棕榈酰化的，而另外两个Cys，Cys140和Cys316(棕色的)，与许多化学探针反应，用于探索视紫红质的结构。视紫红质在光照下被视紫红蛋白激酶（或G蛋白偶联受体激酶1）磷酸化。主要的磷酸化位点是Ser334，序列号338和Ser343(绿色)（55），并且整个C末端区域具有高度流动性（142）。然而，如使用模型肽所示，当与抑制素结合时，C末端区域可能会变得结构化（143）。GPCR、螺旋3中的D（E）RY和螺旋VII中的NPXXY之间的高度保守结构域(灰色)在受体从非活性构象转变为G蛋白偶联构象中非常重要。这幅图的不同版本之前已经发表过（例如在第19和64页），所有这些都是对保罗·哈格雷夫（Paul Hargrave，144145）关于视紫红质拓扑学的开创性工作的改进。(b条)视紫红质细胞质和盘内（细胞外）表面上与假想膜双层相关的发色团和电荷的位置。负电荷(红色)和基本残留物(蓝色)如图所示。膜的建议位置以灰色显示，生色团11的位置-顺式-视黄醇亚基通过删除跨膜螺旋的碎片显示出来。图中描绘了视紫红质的两面。
图3
图3
视紫红质的光周期。(一)视紫红质和11-顺式-视网膜。红视蛋白由无色蛋白质部分（视蛋白）和发色团组成，11-顺式-视黄醛，使视紫红质呈现红色。发色团是维生素a醛形式的几何异构体，通过Lys的质子化希夫碱与视蛋白偶联296位于蛋白质的跨膜结构域。牛视紫红质在λ处吸收最大值=498纳米。(b条)光激活视紫红质。视紫红质对光的吸收极有可能导致顺式C类11-C类12发色团双键反式配置。异构化的可能性仅在一定程度上取决于光的波长（146）。这种反应是生物学上已知的最快的光化学反应之一，产生多种中间产物，最终形成G蛋白活化状态，称为视紫红质II或Meta II。(c)无发色团的Opsin。最终光异构化的发色团-反式-视黄醛，是从视蛋白中释放出来的-反式-通过短链乙醇脱氢酶，如prRDH、retSDR和RDH12，将其还原为酒精。所有人-反式发色团扩散到邻近的视网膜色素上皮，在那里进行酶转化回到11-顺式-视网膜的代谢途径称为视黄醇循环。Opsin与补充的11重组-顺式-视网膜形成视紫红质。(d日)视紫红质光活化反应方案。通过视紫红质和电子激发吸收光子后，11的快速异构化-顺式-视黄醇-反式-亚视黄发生。在体温下，Meta I和Meta II处于向Meta II移动的平衡状态。体外，视紫红质进一步衰变为视紫红素并释放所有-反式-视网膜或Meta III是可能的。体内,Meta III没有在显著水平上形成，因为它在G蛋白转导蛋白存在下分解（147）。体外，Meta II的长时间孵育涉及与Lys的生色团双键的热异构化296到全部-反式-15-syn配置。这一异构化步骤是由视蛋白本身催化的（148）。左边是指示的中间体可以被捕获的最高温度，右边是特定转化所需的时间。括号中为λ最大值不同中间体的吸收。反应方案基于Shichida&Imai[（149）；另请参见这些反应的热力学性质（19）]。
图4
图4
视紫红质的三维模型。(一)平行于膜平面的视紫红质带状图。(b条)从膜的椎间盘内侧观察膜平面。碳水化合物部分位于Asn2和Asn15标记β1-β2和β3-β4发夹对、跨膜螺旋（Hs）I–VII和细胞质螺旋8（H8）。棕榈酰基团连接到螺旋8末端的两个Cys残基中的每一个。棕榈酰基团的去除对光转导过程的影响很小（例如150和151）。(c)从细胞质侧观察膜平面。细胞质侧的表面积大于椎间盘内侧。（罗马数字惯例与跨膜螺旋有关，而阿拉伯数字表示溶剂暴露的螺旋。）
图5
图5
发色团附近的氨基酸残基。(一)11周围的侧链示意图-顺式-亚视黄基团(粉红色); 螺旋线III、V和VI的侧视图(b条)示意图显示了距离11-顺式-亚视黄基团(粉红色). 注意，发色团通过质子化希夫碱与Lys偶联296.
图6
图6
当前视紫红质结构的比较。蛋白质数据库（PDB）中目前有五个视紫红质晶体条目。以登记号1F88、1HZX、1GZM和1U19存放的结构被叠加。接入号码1F88(黄色螺纹)，1HZX(橙色)，1GZM(紫色)、和1U19(灰色)在漫画中有描述。条目1F88、1HZX、1L9H和1U19用于通过非常相似的方法获得的四方晶体。条目1U19的最高分辨率为2.2º。条目1GZM适用于在与其他列出晶体不同的条件下获得的三角晶体形式。(一)侧视图。(b条)侧视图，细胞质区域特写。(c)从细胞质方面来看。(d日,电子)情节(d日)和三维表示(电子)视紫红质结构的B因子。B因子也称为温度因子或德拜-沃勒因子，它描述了电子密度扩散的程度，表示原子的静态或动态迁移率或错误构建的模型。面板内d日，橙色线代表1HZX，紫色线代表1GZM，灰色线代表1U19。面板内电子，B因子的光谱分级，绿色表示低B因子，红色表示最高B因子。注意，由于电子密度的模糊性，1HZX中的环II是不完整的，并且1GZM集合中的该区域具有最高的B因子。
图7
图7
全部水解-反式-视黄醇发色团与新合成11的视紫红质再生-顺式-视网膜。(一)亚视黄基团水解方案。Glu的作用181和Glu113是假设的。注意Glu181在视紫红质（71）中质子化。(b条)视紫红质的形成。11羰基的极化-顺式-在形成席夫碱之前，需要对席夫碱基团进行视网膜和脱质子化。
图8
图8
GPCR二聚模型。(一)视紫红质二聚体的细胞质侧俯视图。该模型由S.Filipek博士利用视紫红质的结构约束和原子力显微镜获得的关于自然膜中视紫红蛋白组织的实验数据生成（33、92、93、110、111）。该模型与交联实验（94）一致。光激活的视紫红质用黄色（Rho*）表示，视紫红素用粉红色表示。酸性残留物以红色显示，碱性残留物则以蓝色显示。该细胞质表面参与与G蛋白转导蛋白的相互作用。(b条)不同GPCR细胞外结构域的晶体结构。卷曲8受体、卵泡刺激激素（FSH）受体和Glu受体的胞外区域的晶体结构表明，胞外区域形成二聚体。这些结构可能代表一种生理二聚体，它将稳定跨膜结构域，并形成一个与G蛋白和其他伙伴蛋白相互作用的二聚体平台。括号中显示了蛋白质数据库的登录号。面板一和b条绘制比例不同。
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