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.2006年5月；133(10):1901-10.
doi:10.1242/dev.02328。 Epub 2006年4月12日。

视黄酸通过旁分泌信号引导眼睛的形态发生运动，但对视网膜背腹模式来说是不必要的

安德烈·莫洛特科夫 1, 娜塔莉亚·莫洛特科娃, 格雷格·杜斯特
附属公司

视黄酸通过旁分泌信号引导眼睛的形态发生运动，但对视网膜背腹模式来说是不必要的

安德烈·莫洛特科夫等。 开发. 2006年5月.

摘要

视黄酸（RA）是后神经系统形成模式所必需的，但其在视网膜中的作用尚不清楚。RA是由三种具有不同表达模式的视黄醛脱氢酶（RALDHs）在胚胎眼睛的离散区域合成的。这些酶的重叠功能阻碍了阐明眼部RA功能的遗传学研究。在这里，我们报告了Raldh1、Raldh2和Raldh3单、双和三重缺失小鼠眼睛中RA合成逐渐减少或没有。我们的遗传学研究表明，视网膜背腹模式的建立或维持不需要RA信号，因为我们观察到Tbx5和ephrin B2（Efnb2）在背侧的正常表达，以及Vax2和Ephb2在腹侧的正常表示。相反，RA是形成发育中视网膜和周围间质所需的形态发生运动所必需的。在早期阶段，Raldh2在间质中表达，Raldh3在视网膜色素上皮中表达，产生RA，向神经视网膜传递一个必要的信号，该信号是导致视杯腹侧内陷的形态发生运动所必需的。在后期，Raldh1在背侧神经视网膜中表达，Raldh2在腹侧神经视网膜（加上晶状体/角膜外胚层中每种表达较弱）中表达，产生RA，并向周围间充质移动，在角膜间充质和眼睑形成期间，需要限制视周间充质的前侵。在所有阶段，RA靶组织与RA合成的位置不同，这表明RALDH的功能是细胞自主产生旁分泌RA信号，引导邻近细胞的形态发生运动。

PubMed免责声明

数字

图1
图1。发育中RA合成缺陷小鼠眼睛的形态发生运动缺陷
(A类–D类)E14.5野生型（WT）眼睛额叶切片苏木精和伊红染色，拉尔德1−/−(R1级−/−),拉尔德3−/−(R3−/−）和拉尔德1−/−；拉尔德3−/−双null(R1级；R3−/−）胚胎。双箭头表示R3−/−和R1；R3−/−胚胎；注意这些突变体中缺少玻璃体和晶状体后膜。(E–H（E–H）)的表达式RARE-lacZ公司（RA-reporter转基因）在全山E10.5野生型和突变胚胎中。请注意RARE-lacZ公司眼睛的表情R1级；R3−/−胚胎。嗅坑染色完全依赖于拉尔德3，但前脑染色并不依赖于拉尔德1或拉尔德3.c，角膜；D、 背侧；e、 眼睛；el，眼睑；f、 前脑；嗅觉，嗅坑；pm，视周间质；rlm，晶状体后膜；五、 腹侧；vb，玻璃体。
图2
图2。救援拉尔德1−/−；拉尔德3−/−母体饮食补充RA引起的眼形态发生运动
(A–F)拉尔德1−/−和拉尔德1−/−；拉尔德3−/−从E8.5到分析点，对同窝婴儿进行母体饮食RA补充，然后通过E14.5胚胎（A、B）的眼睛对额叶进行苏木精-伊红染色，或RARE-lacZ公司E11.5（C，D）和E12.5（E，F）眼睛额叶的表达。(G–K型)全贴装原位杂交检测拉尔德1,拉尔德2和拉尔德3E10.5全安装眼睛（G–I），以及Crabp1型和螃蟹2额叶切片（J，K）后E11.5眼。c、 角膜；D、 背侧；el，眼睑；nr，神经视网膜；nr/vb，神经视网膜/玻璃体交界处；嗅觉，嗅坑；pm，视周间质；视网膜色素上皮；五、 腹侧；vb，玻璃体。
图3
图3。拉尔德1-视周间质介导的RA信号
(A类,B)RARE-lacZ公司E11.5野生型（A）和拉尔德3−/−（B） 眼睛。D、 背侧；pm，视周间质；五、 腹部。
图4
图4。RA缺失抑制视周间质细胞凋亡
(A类,B)E11.5额叶组织中磷酸组蛋白3（H3P）的检测拉尔德1−/−（A） 和拉尔德1−/−；拉尔德3−/−（B） 眼睛显示细胞增殖没有差异。(C,D类)E11.5额叶切片TUNEL分析拉尔德1−/−（C） 和拉尔德1−/−拉尔德3−/−（D） 眼睛显示双突变体中丢失的凋亡间充质区（箭头所示）。D、 背侧；五、 腹部。
图5
图5。拉尔德1和拉尔德3不需要建立或维持视网膜的背腹模式
所有面板由E10.5（A–D）或E14.5（E–H）处的眼睛前部组成。(A类)Tbx5型野生型胚胎中的mRNA。(B)Vax2值野生型胚胎中的mRNA。(C)双原位杂交显示两者Tbx5型和Vax2型a中的mRNA拉尔德1−/−；拉尔德3−/−胚胎。(D类)Vax2值限制释放的mRNA拉尔德1−/−；拉尔德2−/−；拉尔德3−/−三重突变胚胎。(E–H（E–H）)肾上腺素B2信使核糖核酸（E，F）和Ephb2公司野生型和拉尔德1−/−；拉尔德3−/−胚胎显示，双突变体在其正确的背腹位置仍以相对正常的水平表达这两个基因。D、 背侧；五、 腹部。
图6
图6。缺乏RA合成的胚胎中严重的腹视杯内陷缺陷
所有胚胎（E中显示的胚胎除外）都接受了来自E6.75–E8.5的母亲膳食RA补充剂，然后恢复正常饮食，直到分析点（有限重结晶）。(A–D)拉尔德2−/−和拉尔德2−/−；拉尔德3−/−对同窝的人进行了分析拉尔德1E10.5（正面部分；A、B）和RARE-lacZ公司E11.5表达（额叶断面；C，D）；星号表示该区域未能进行腹侧内陷。(E类)RARE-lacZ公司无抑制E10.5中的表达拉尔德1−/−；拉尔德3−/−胚胎。(F类,G公司)RARE-lacZ公司在有限分辨率E10.5中的表达拉尔德1−/−；拉尔德2−/−；拉尔德3−/−三重突变胚；注意，与双突变体（E）相比，眼睛完全没有染色，也没有嗅觉染色（证实了拉尔德3−/−基因型），以及躯干染色和前肢芽生长减少（证实了拉尔德2−/−基因型）。(H（H）)通过三个突变的视泡进行的额叶切片（来自F胚胎）显示RARE-lacZ公司表达和腹侧内陷失败（星号），但在缺乏RA活动的情况下，背侧内陷持续存在。D、 背侧；e、 眼睛；f、 前脑；fl，前肢芽；le，透镜；嗅觉，嗅坑；五、 腹部。
图7
图7。视杯形成过程中RA的来源和RA信号的重要靶组织
(A–E)RARE-lacZ公司无约束表达式拉尔德1−/−；拉尔德3−/−胚胎。(F–K型)拉尔德2在野生型胚胎中的表达。(左旋-右旋)RARE-lacZ公司有限分辨率下的表达拉尔德1−/−；拉尔德2−/−胚胎。(问题–U)拉尔德3野生型胚胎中的表达。(V–X)RARE-lacZ公司有限分辨率下的表达拉尔德2−/−；拉尔德3−/−胚胎。(Y（Y）)拉尔德1野生型胚胎中的表达。在所有面板中，背部位于顶部，腹部位于底部，除J外，其他部分均为前部，J是一个水平部分，顶部为颞部，底部为鼻部。胚胎阶段显示在每个面板上。D、 背侧；f、 前脑；le，透镜；nr，神经视网膜；ov，视泡；pm，视周间质；res，有限救援（来自E6.75–E8.5的产妇RA）；视网膜色素上皮；se，表面外胚层；tm，颞叶间充质；五、 腹部。
图8
图8。眼睛发育过程中RA行为的模型
眼睛发育过程中RA信号的两个阶段，这两个阶段都是通过RALDH基因的细胞-自主作用发生的，RALDH产生旁分泌RA信号，影响邻近细胞的形态发生运动。有关更完整的描述，请参阅文本。
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