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.2006年3月28日；103(13):5060-5.
doi:10.1073/pnas.0511167103。 Epub 2006年3月20日。

半乳糖凝集素-3调节肌成纤维细胞活化和肝纤维化

尼尔·C·亨德森 1, 艾莉森·麦金农, 莎拉·法恩沃思, 弗朗索瓦·波里埃, 弗朗西斯科·普鲁索, 约翰·P·伊雷代尔, 克里斯托弗·哈斯利特, 肯尼思·辛普森, 塔里克·塞提
附属公司

半乳糖凝集素-3调节肌成纤维细胞活化和肝纤维化

尼尔·C·亨德森等。 美国国家科学院院刊. .

摘要

纤维形成和器官瘢痕形成的核心是将成纤维细胞激活为分泌基质的肌成纤维细胞。我们证明，Galectin-3的表达在已建立的人类纤维化肝病中上调，并且在时间和空间上与实验性肝纤维化的诱导和解决相关。半乳糖凝集素-3基因的破坏阻断了体内外肌成纤维细胞的激活和前胶原（I）的表达，显著减轻了肝纤维化。体外添加外源性重组半乳糖凝集素-3逆转了这种异常。在Galectin-3（-/-）小鼠中观察到肝纤维化的减轻，尽管肝损伤和炎症相当，TGF-β的组织表达相似。与WT肝星状细胞相比，TGF-β未能激活Galectin-3（-/-）肝星状上皮细胞；然而，TGF-β刺激的Smad-2和Smad-3激活是等效的。这些数据表明，半乳糖凝集素-3是TGF-β介导的肌成纤维细胞活化和基质生成所必需的。最后，Galectin-3的体内siRNA敲除抑制了肝损伤后肌成纤维细胞的激活，因此可能为预防和治疗肝纤维化提供一种替代治疗方法。

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利益冲突声明

利益冲突声明：未声明冲突。

数字

图1。
图1。
人肝纤维化中半乳糖凝集素-3表达上调。(一)半乳糖凝集素-3在正常人肝脏中的表达。(b条)丙型肝炎感染后肝硬化患者的半乳糖凝集素-3。（比例尺：400μm）在可逆大鼠肝纤维化模型中，半乳糖凝集素-3的表达在时间和空间上与纤维化相关。(c（c） 上部)胶原蛋白经PSR染色。（比例尺：100μm）(c下部)半乳糖凝集素-3免疫组织化学。（比例尺：200μm）(左侧)控制（仅限橄榄油车）。(中部)每周两次腹腔注射CCL 12周后大鼠肝纤维化峰值4. (赖特)CCL停止24周后解决4-诱导性肝损伤。
图2。
图2。
半乳糖凝集素-3在器官纤维化中起关键作用。用橄榄油（对照）或CCL处理小鼠4每周两次静脉注射，持续8周(n个=每组6只小鼠）。(一)对照组Galectin-3表达(左侧)慢性CCL后4处理(赖特)在WT小鼠肝脏中。（比例尺：400μm）(b条 左侧)实时PCR定量对照组（橄榄油载体）和慢性CCL全肝匀浆中Galectin-3的表达4治疗小鼠，P（P）与对照组相比<0.0001。(b右侧)对照和CCL的代表性半乳糖凝集素-3和β-肌动蛋白全肝蛋白质印迹4-治疗WT小鼠。(c（c）)慢性CCL后肝组织PSR胶原染色4WT和半乳糖凝集素-3−/−老鼠。（比例尺：200μm）(d日 左侧)胶原蛋白染色的数字图像分析量化。*，P（P）< 0.05. (d右侧)慢性CCL患者全肝匀浆中前胶原（I）mRNA的实时PCR定量4和对照组。*，P（P）与WT相比<0.05(e（电子）)慢性CCL后肝组织α-SMA染色4治疗。（比例尺：200μm）(（f） 左侧)数字图像分析量化α-SMA染色。**，P（P）与WT相比<0.01(f右侧)慢性CCL患者全肝匀浆中α-SMA的实时PCR定量4和对照组。*，P（P）与WT相比<0.05(f插入)慢性CCL患者全肝匀浆中α-SMA和β-actin表达的典型Western blots4-治疗小鼠。
图3。
图3。
肌成纤维细胞激活依赖于半乳糖凝集素-3。(一)肝纤维化反应期间肌成纤维细胞Galectin-3表达上调体内WT对照组的肝脏切片（橄榄油）(我–三)和慢性CCL4受伤（8周）(iv（四）–不及物动词)小鼠用Galectin-3抗体（绿色）、抗αSMA（红色）和DAPI（蓝色）染色。(b条)Western blot分析组织培养塑料上从静止表型过渡到激活表型期间，Galectin-3在原代小鼠（mGal-3）和原代人类（hGal-3）HSC中的表达。(c（c）)Western blot分析WT和WT中α-SMA和β-actin的表达半乳糖凝集素-3−/−原代小鼠HSC在16%FCS组织培养塑料上培养7天。(d日)野生型和野生型α-SMA的蛋白质印迹分析半乳糖凝集素-3−/−将重组小鼠半乳糖凝集素-3（30μg/ml）添加到半乳糖凝集素-3−/−16%FCS中的HSC。(e（电子）)野生型和野生型中前胶原（I）的实时PCR定量半乳糖凝集素-3−/−在16%FCS中添加重组小鼠半乳糖凝集素-3（30μg/ml）后的原代小鼠HSC。*，P（P）与未治疗相比<0.05半乳糖凝集素-3−/−HSC。(（f）)WT细胞生长（○），半乳糖凝集素-3−/−（□），和半乳糖凝集素-3−/−HSCs加重组小鼠半乳糖凝集素-3（30μg/ml）（■），通过3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴化法测定。(克)重组小鼠半乳糖凝集素-3的内化半乳糖凝集素-3−/−初级小鼠HSC。细胞用DAPI（蓝色）和Galectin-3抗体（绿色）染色。(我)未经处理(ii（ii）)10分钟(三)30分钟(iv（四）)添加30μg/ml重组小鼠Galectin-3后60分钟。
图4。
图4。
半乳糖凝集素-3 siRNA抑制HSC中肌成纤维细胞的活化和前胶原（I）的表达。实时PCR定量(一)半乳糖凝集素-3(b条)α-SMA，以及(c（c）)PBS、对照双链（CD）或Galectin-3 siRNA（250 nM）处理的原代小鼠HSC中的前胶原（I）表达，P（P）与CD相比<0.0001(d日)转染96 h后原代小鼠HSC Galectin-3、α-SMA和β-actin表达的Western blot分析。(e（电子）)用CD或Galectin-3 siRNA（siRNA）治疗96 h后，Western blot分析原发性人类HSC中Galectin-2、α-SMA和β-actin的表达。(（f）)用PBS、CD或Galectin-3 siRNA（siRNA）治疗96小时后，实时PCR定量原发性人类HSC中的前胶原（I）表达，P（P）与CD相比<0.0001。
图5。
图5。
半乳糖凝集素-3 SiRNA介导的HSC激活抑制体内. (一)CCL术后3天肝组织Galectin-3和α-SMA染色4受伤(n个=每组6只小鼠）。小鼠接受盐水（PBS）、对照双链（CD）或半乳糖凝集素-3 siRNA（siRNA）。（比例尺：200μm）(b条 左侧)CCL后3天肝匀浆中半乳糖凝集素-3表达的实时PCR定量4伤害。*，P（P）与CD相比<0.01(b右侧)CCL后3天肝匀浆α-SMA表达的实时PCR分析4伤害。*，P（P）与CD相比<0.01。
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