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.2006年2月;133(3):569-78.
doi:10.1242/dev.02220。 Epub 2006年1月5日。

GLI3依赖的Gli1、Gli2和肾脏模式基因转录抑制干扰肾脏形态发生

附属公司

GLI3依赖的Gli1、Gli2和肾脏模式基因转录抑制干扰肾脏形态发生

明昌湖等。 开发. 2006年2月.

摘要

Gli3是SHH-SMO-GLI信号通路中的一种细胞内效应器,其截短突变会导致人类和小鼠的肾再生障碍/发育不良。然而,致病机制尚不明确。在这里,我们报道了SHH-SMO信号通路减少对肾脏形态发生、SHH靶基因表达和GLI与SHH靶基因结合的影响。Shh缺乏或环胺介导的SMO抑制扰乱了肾脏器官发生,降低了GLI1和GLI2蛋白的表达,但增加了GLI3阻遏物相对于GLI3激活物的表达。Shh缺乏降低肾模式基因(Pax2和Sall1)和细胞周期调节因子(cyclin D1和MYCN)的表达。在Shh(-/-)小鼠中消除Gli3挽救了肾脏畸形,并恢复了Pax2、Sall1、细胞周期蛋白D1、MYCN、Gli1和Gli2的表达。为了确定SHH-SMO信号控制基因表达的机制,我们使用染色质免疫沉淀法测定了GLI蛋白与SHH靶基因中包含GLI共识结合序列的5’侧翼区域的结合。在正常胚胎肾组织中,GLI1和/或GLI2与每个靶基因结合。相比之下,用环胺处理胚胎肾移植体可降低GLI1和/或GLI2的结合,并诱导GLI3的结合。然而,环胺未能降低Gli1和Gli2在Gli3缺乏的胚胎肾组织中的表达和分支形态发生。总之,这些结果表明SHH-SMO信号通过与GLI3相反的方式对Gli、肾模式和细胞周期调节基因的转录控制来控制肾形态发生。

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