Rational design of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) variants for antagonizing integrin lymphocyte function-associated antigen-1-dependent adhesion

doi:10.1074/jbc.M510454200

.2006年2月24日；281(8):5042-9.

doi:10.1074/jbc。M510454200。 Epub 2005年12月14日。

合理设计细胞间粘附分子-1（ICAM-1）变体对抗整合素淋巴细胞功能相关抗原-1依赖性粘附

宋刚（Gang Song）¹, 格雷格·拉扎尔, Tanja Korteme公司, 岛本茂, 约翰·R·德斯贾雷（John R Desjarlais）, 大卫·贝克, 蒂莫西·A·斯普林格

附属公司

PMID： 16354667
预防性维修识别码：项目经理1455478
内政部： 10.1074/jbc。M510454200个

细胞间粘附分子-1（ICAM-1）变异体拮抗整合素-淋巴细胞功能相关抗原-1依赖性粘附的合理设计

宋刚（Gang Song）等。生物化学杂志. 2006.

.2006年2月24日；281(8):5042-9.

doi:10.1074/jbc。M510454200。 Epub 2005年12月14日。

作者

宋刚（Gang Song）¹, 格雷格·拉扎尔, Tanja Korteme公司, 岛本茂, 约翰·R·德斯贾雷（John R Desjarlais）, 大卫·贝克, 蒂莫西·A·斯普林格

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院生物医学研究所和病理学系，邮编02115。

PMID： 16354667
预防性维修识别码：项目经理1455478
内政部： 10.1074/jbc。M510454200个

摘要

整合素淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）及其配体细胞间粘附分子-1（ICAM-1）之间的相互作用在免疫和炎症反应中至关重要，但与其他粘附相互作用一样，其亲和力较低。在这里，使用多种合理的设计方法来设计与LFA-1亲和力增强的ICAM-1突变体。五个氨基酸取代1）增强ICAM-1的Glu-34周围残基的疏水性和堆积，其与LFA-1I结构域中的Mg2+相协调，2）改变结合界面边缘的结合。与野生型相比，最改良的ICAM-1突变体对中亲和力和高亲和力LFA-1 I结构域的亲和力分别增加了19倍和22倍。此外，对LFA-1依赖性配体结合和细胞粘附的抑制作用也同样增强。因此，合理的设计可以用来设计具有高单体亲和力的新型粘附分子；此外，ICAM-1突变体有望在生物研究和治疗目的中靶向LFA-1-ICAM-1相互作用。

PubMed免责声明

数字

**图1。α_L（左）I域和ICAM-1**
A类，α_L（左）I域与野生型ICAM-1复合体（PDB编号1MQ8）。B类，与Hi3 ICAM-1突变体的复合物。模型采用Genemine中的模型突变体（Molecular Applications Group）制作。ICAM-1 D1和α的带_L（左）I域如所示青色和金分别是。在Hi3中突变的ICAM-1残基的侧链如所示银，Glu-34如所示绿色氮和氧原子蓝色和红色分别是。镁合金²⁺离子显示为*品红球体*I结构域上的相互作用残基显示在金此图是用条纹（47）绘制的。

**图2。使用SPR进行亲和力测量**
A类、野生型ICAM-1或Hi3-ICAM-1固定在传感器芯片上。HAα_L（左）在250、111、49、22和10 nM的压力下，在曲线展示顶部到*底部。B类*，IAα_L（左）在5、2.2、1、0.45和0.19μM注入I域曲线展示顶部到底部.

**图3。Hi1-、Hi2-和Hi3-ICAM-1_Fc突变体的特征，以及Hi3-ICAM-1 D1-D5对可溶性配体结合和粘附的抑制**
A类用山羊抗人IgG捕获转染相同数量所示结构的293S细胞的上清液，并用单克隆抗体CBR IC1/11进行酶联免疫吸附试验检测。B类，纯化ICAM-1_Fc制剂（1μg/ml）如A类并用单克隆抗体RR1/1、CBR IC1/11、CBR IC 1/12和CA-7进行酶联免疫吸附试验。结果显示为与野生型ICAM-1_Fc结合的百分比。C，通过Hi3或野生型ICAM-1的可溶性单体外域片段抑制可溶性多相ICAM-1/IgA-Fc与α的结合_L（左）β₂在K562细胞上米锰²⁺ D类可溶性Hi3或野生型ICAM-1 D1–D5抑制佛波醇12-肉豆蔻酸13-乙酸酯刺激的外周血淋巴细胞在5 m米镁²⁺结果为多次实验的平均值±S.D(n个= 2– 4)

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1. Dustin，M.L.和Springer，T.A.（1999），《细胞外基质和粘附蛋白质指南》（Kreis，T.和Vale，R.编辑）第二版。编辑，第216-220页，Sambrook和Tooze，纽约
1. Shimaoka M、Takagi J、Springer TA。生物物理生物分子结构年鉴。2002;31:485–516.-公共医学
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