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.2006年2月3日;281(5):2683-92.
doi:10.1074/jbc。M506646200。 Epub 2005年11月17日。

载脂蛋白E4和淀粉样β肽的反应性:溶酶体稳定性和神经变性

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载脂蛋白E4和淀粉样β肽的反应性:溶酶体稳定性和神经变性

中生记等。 生物化学杂志. .
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摘要

我们之前证明,载脂蛋白E4(apoE4)可增强培养的Neuro-2a细胞中淀粉样β(Abeta)肽诱导的溶酶体渗漏和凋亡,并假设溶酶体的低pH值会加剧载脂蛋白E转化为熔融的球状物,从而诱导能够破坏细胞膜稳定性的反应性中间产物。在这里,我们报道了用巴非霉素或NH4Cl中和溶酶体pH,消除了Abeta诱导的Neuro-2a细胞溶酶体渗漏和凋亡的apoE4增强作用。与这些结果一致,与pH值7.4相比,酸性pH下的载脂蛋白E4更容易与磷脂囊泡结合,并在更大程度上破坏磷脂囊泡。比较形成多聚体的“北极”突变体Abeta和仍然主要为单体的GM6突变体Abet,发现聚集对于apoE4增强Abeta诱导的溶酶体渗漏和凋亡至关重要。apoE4和Abeta1-42都必须内化才能发挥这些作用。用小干扰RNA阻断低密度脂蛋白受体相关蛋白消除了apoE4和Abeta对溶酶体和细胞凋亡的增强作用。如溶酶体相关膜蛋白1的免疫染色所示,在培养的Neuro-2a细胞中,Abeta1-42在转染apoE3或apoE4的细胞中比在转染Neo的细胞中增加溶酶体形成的程度更大。同样,在表达载脂蛋白E和淀粉样前体蛋白的转基因小鼠中,海马神经元的溶酶体数量增加。因此,apoE4和Abeta1-42可能在神经元中协同作用,增加溶酶体形成,同时增加溶酶体膜破裂的敏感性,溶酶体酶释放到胞浆中,以及神经元退化。

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