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.2005:39:359-407.
doi:10.146/annrev.gene.39.110304.095751。

代谢性和变性疾病、衰老和癌症的线粒体范式：进化医学的曙光

道格拉斯·华莱士 1
附属公司
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代谢性和变性疾病、衰老和癌症的线粒体范式：进化医学的曙光

道格拉斯·华莱士. 年度版次Genet. 2005.

摘要

生命是结构和能量之间的相互作用，然而现代医学对能量缺乏在人类疾病中的作用研究甚少。由于线粒体利用氧化磷酸化（OXPHOS）将膳食热量转化为可用能量，生成活性氧（ROS）作为有毒副产品，我推测线粒体功能障碍在一系列与年龄相关的疾病和各种形式的癌症中起着重要作用。由于线粒体DNA（mtDNA）存在于每个细胞数千个拷贝中，并编码能量产生的必要基因，我认为年龄相关疾病的延迟发病和进展过程是由有丝分裂后组织mtDNA中的体细胞突变积累所致。这些疾病的组织特异性表现可能是由于不同组织的不同能量作用和需求所致。退行性疾病和癌症的个体和区域易感性的变化可能是现代饮食热量摄入和古代线粒体遗传多态性相互作用的结果。因此，线粒体在我们的环境和基因之间提供了直接的联系，而线粒体DNA变体使我们的祖先能够积极适应他们祖先的家园，如今正影响着我们的健康。

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数字

图1
图1
人类线粒体DNA图显示了典型的致病性和适应性碱基替换突变。D回路=控制区（CR）。外围的字母表示tRNA基因的同源氨基酸。文本中定义了其他基因符号。圆圈内侧的箭头后面跟着大陆名称和相关字母，表示所选区域特异性mtDNA谱系多态性的定义位置。与缩写相关的箭头，后跟圆圈外的数字，表示具有代表性的致病性突变，数字是突变的核苷酸位置。缩写：DEAF，耳聋；MELAS、线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和中风样发作；LHON、Leber遗传性视神经病变；ADPD、阿尔茨海默病和帕金森病；MERRF、肌阵挛性癫痫和粗糙红纤维病；NARP、神经源性肌肉无力、共济失调、色素性视网膜炎；LDYS、LHON+肌张力障碍；前列腺癌。
图2
图2
线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）与(一)能源（ATP）生产(b)活性氧（ROS）生成，以及(c)通过线粒体通透性转换孔（mtPTP）启动凋亡。OXPHOS复合物，命名为I到V，是复合物I（NADH：泛醌氧化还原酶），包括一个FMN（黄素单核苷酸）和六个Fe-S中心（用立方体表示）；复合物II（琥珀酸：泛醌氧化还原酶），涉及一个FAD（黄素腺嘌呤二核苷酸）、三个Fe-S中心和一个细胞色素b；包含细胞色素b、c1和Rieske Fe-S中心的复合物III（泛喹啉：细胞色素c氧化还原酶）；包含细胞色素a+a的复合物IV（细胞色素c氧化酶）三以及CuA和CuB；和复合物V（H+-易位ATP合成酶）。葡萄糖中的丙酮酸通过丙酮酸脱氢酶（PDH）进入线粒体，生成乙酰辅酶A，后者通过与草酰乙酸（OAA）结合进入TCA循环。Cis公司-乌头糖将柠檬酸转化为异柠檬酸，并含有4Fe-4S中心。乳酸脱氢酶（LDH）将过量的丙酮酸和NADH转化为乳酸。小分子通过电压依赖性阴离子通道（VDAC）或孔蛋白通过外膜释放。VDAC与ANT、Bax和亲环素D（CD）蛋白一起聚集在线粒体内外膜接触点，形成mtPTP。mtPTP的促凋亡Bax被认为与抗凋亡Bcl2和苯二氮卓受体（BD）相互作用。mtPTP的开放与几种促凋亡蛋白的释放有关。细胞色素c（cytc）与胞浆Apaf-1相互作用并激活其，然后Apaf-1结合并激活procaspase-9。激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9随后启动细胞蛋白质的蛋白水解降解。凋亡起始因子（AIF）和核酸内切酶G（EndoG）具有核靶向肽，这些肽被转运到细胞核并降解染色体DNA。修改自参考（237）。
图3
图3
衰老的线粒体和细胞模型。细胞的上一行描绘了线粒体在细胞活力的生与死中的作用。下图显示了个体在一生中，通过线粒体介导的死亡，即黑细胞，组织中细胞的丢失。虚线表示组织正常工作所需的最小细胞数。
图4
图4
显示胰岛素分泌线粒体调节的胰腺β细胞模型。与VDAC相关的浅绿色斑点表示葡萄糖激酶。左侧质膜上的绿色双方块代表葡萄糖转运蛋白。右侧质膜上的两对双正方形代表：下方和标记的K列车自动防护系统ATP门控K+通道及以上并标记VDCa++电压依赖型Ca++频道。带有内部“I”的圆圈表示含有胰岛素的小泡。其他缩写如图2所示。根据参考文献重印。
图5
图5
概述人类mtDNA单倍型群迁移历史的图表。智人mtDNAs在距今约150000至200000年前出现在非洲（YBP），第一个非洲特有的单倍型群分支是L0，随后出现在非洲的谱系L1、L2和L3。在非洲东北部，L3产生了两个新的血统，M和N。只有M和N mtDNA成功地离开了非洲，并在大约65000 YBP的欧亚大陆上殖民。在欧洲，N产生了H、I、J、Uk、T、U、V、W和X单倍型群。在亚洲，M和N产生了一系列不同的mtDNA谱系，包括来自N和C的a、B和F，以及来自M、a、C和D的G，在西伯利亚东北部富集，并跨越白令陆桥约20000至30000 YBP，发现了古印第安人。在15000 YBP时，单倍型群X要么是从冰冻的大西洋彼岸来到加拿大中部，要么是通过一条亚洲路线来到加拿大中部的，而目前还没有明确的残余物。单倍型群B在12000至15000年的年平均气温下进入美洲，绕过西伯利亚和北极，可能是沿着白令海岸移动。接下来是7000到9000年的YBP，一次迁徙将一个改良的单倍型群a从西伯利亚东北部迁移到北美西北部，以发现Na-Dene（阿塞巴斯金、多格里布、阿帕奇和纳瓦霍）。最后，最近，A和D的衍生物沿着北极圈移动，发现了爱斯基摩人。这些观察结果揭示了线粒体DNA变异的两个主要纬向不连续性：一个是非洲L单倍型群与欧亚大陆以及N和M衍生物之间的不连续性，另一个是中亚线粒体DNA谱系过多与西伯利亚东北部几乎唯一存在谱系A、C和D之间的不一致性，后者催生了美洲原住民的迁徙。由于这些不连续性对应于从热带和亚热带到温带以及从温带到北极的转变，我们提出这些不连续性是特定mtDNA突变的气候选择的结果，这些突变使某些雌性谱系能够在越来越冷的北纬地区繁衍生息。转载自http://www.mitomap.org.
图6
图6
能量利用组织细胞线粒体功能障碍在代谢性和退行性疾病、衰老和癌症中的拟议作用模型。这些临床实体的线粒体病理生理学是线粒体能量产生、活性氧生成和通过激活mtPTP启动凋亡之间相互作用的结果。能量代谢的这些成分通过FOXO和PGC-1α转录因子以及SIRT1 NAD的调节，受到环境限制的调节，如热量利用率和冷应激+-依赖性脱乙酰酶。FOXO转录因子通过PGC-1α以及应对氧化代谢中增加的氧化应激所需的抗氧化和应激反应基因协调调节线粒体能量代谢。SIRT1通过PGC-1α、p53和组蛋白的脱乙酰化精细调节能量代谢和凋亡之间的相互关系。热量超载或OXPHOS抑制扰乱细胞线粒体能量平衡，导致ROS增加。ROS增加和线粒体能量输出减少使mtPTP增敏，最终导致细胞凋亡死亡。增加的活性氧也以氢的形式扩散到细胞核2O（运行）2其中，它可以突变和激活原癌基因（启动），并与NFκB、APE-1和各种激酶相互作用，启动细胞分裂（促进），导致肿瘤转化（癌症）。图中缩写为PARP，聚ADP核糖聚合酶；SIRT1，与Sir2同源的哺乳动物；FOXO3，最普遍的哺乳动物叉头转录因子；P、 磷酸化蛋白；Ac，一种乙酰化蛋白质；IL、胰岛素配体；ILL，胰岛素样配体；胰岛素受体；胰岛素样生长因子受体；IRE，胰岛素反应元件；PI3K，PI3激酶；PI2，膜结合磷酰肌醇二磷酸；PI3、膜结合磷脂酰肌醇三磷酸、AKT 1/2、AKT激酶；ATP合酶β亚基；细胞色素c。
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