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.2005年11月；25(21):9543-53.
doi:10.128/MCB.25.21.9543-9553.2005。

CTLA-4和PD-1受体通过不同机制抑制T细胞活化

理查德·帕里 1, Jens M Chemnitz公司, 肯尼思·阿弗劳沃思, 安东尼·兰弗兰科, 英巴尔·布劳恩斯坦, 苏米尔五世小林, 彼得·林斯利, 克雷格·B·汤普森, 詹姆斯·莱利
附属公司

CTLA-4和PD-1受体通过不同机制抑制T细胞活化

理查德·帕里等。 分子细胞生物学. 2005年11月.

摘要

CTLA-4和PD-1是负调节T细胞活化的受体。CTLA-4和PD-1的连接阻断了CD3/CD28介导的葡萄糖代谢和Akt活性的上调，但每种调控都是通过不同的机制实现的。CTLA-4介导的Akt磷酸化抑制对冈田酸敏感，直接证明PP2A在介导CTLA-4抑制T细胞活化中起着重要作用。相反，PD-1信号通过阻止CD28介导的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）激活来抑制Akt磷酸化。PD-1抑制PI3K/AKT激活的能力取决于位于其细胞质尾部的免疫受体酪氨酸基开关基序，这进一步增加了该结构域在介导PD-1信号转导中的重要性。最后，PD-1连接更有效地抑制CD3/CD28诱导的T细胞转录谱变化，这表明PD-1和CTLA-4连接对PI3K激活的差异调节导致不同的细胞表型。总之，这些数据表明CTLA-4和PD-1通过不同的潜在协同机制抑制T细胞活化。

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数字

图1。
图1。
CTLA-4和PD-1结合抑制T细胞活化和葡萄糖代谢。用涂有所示抗体的免疫珠刺激CD4 T细胞，（A）T细胞扩增，（B）IL-2表达，（C）摄取[三H] 测定2-脱氧葡萄糖和（D）糖酵解。IL-2表达，摄取[三H] 活化18h后测定2-脱氧葡萄糖和糖酵解。所有数据均代表三个独立实验。CPM，以百万计。
图2。
图2。
CTLA-4结扎阻断Akt而非PI3K激活。（A） 用5 mg/ml PHA和100 U/ml IL-2预激活CD4 T细胞3天，并用涂有所示抗体的免疫珠刺激30分钟。用SDS-PAGE裂解细胞并解析蛋白质。使用磷酸特异性抗体（上部面板）通过免疫印迹法评估Akt和GSK-3磷酸化。然后剥离印迹并用抗Akt抗体（下面板）重制，以证明负载量相等。（B） 除了在激活后30分钟（30′）、4小时和24小时采集细胞外，使用了面板A所述的程序。（C） 用涂有抗体的免疫珠刺激PHA母细胞30分钟或60分钟。裂解细胞，并使用刺激珠沉淀适当的受体。通过体外激酶分析评估与受体相关的脂激酶活性。反应产物通过薄层色谱进行解析，并使用磷成像仪进行可视化。使用全细胞裂解液（5μl）作为检测的阳性对照。PtdIns、磷脂酰肌醇。
图3。
图3。
PD-1的ITSM基序需要介导PD-1对PI3K/Akt通路的抑制。CD4 T细胞用CD3/CD28包被的珠激活，并用表达mCD28-PD-1野生型（WT）、mCD28-hPD-1 Y223F、mCD28-PD-1 Y248F和双突变体mCD28-hPD-1 Y223F、Y248F的慢病毒载体转导。（A） 转导后3天，用mCD28特异性抗体对细胞进行染色，以检测每个结构的表达。（B） 将转导的细胞保持未刺激状态或用指示的aAPC重新刺激30分钟。细胞被裂解，蛋白质被SDS-PAGE溶解。Akt活性通过丝氨酸磷酸化Akt的免疫印迹（上面板）进行评估。然后剥离印迹并用抗Akt抗体（下面板）重制，以证明负载量相等。数据是三个独立实验的代表。
图4。
图4。
冈田酸的存在阻止了CTLA-4介导的AKT抑制，而不是PD-1介导的抑制。在有或无冈田酸的情况下，用涂有所示抗体的免疫珠刺激PHA-IL-2培养的CD4 T细胞。通过丝氨酸磷酸化Akt[（p）Akt]的免疫印迹法评估Akt活性（上面板）。然后剥离印迹并用抗Akt抗体（下面板）重制，以证明负载量相等。pAKT与总AKT的相对比率显示在每条车道下方。数据代表了三个独立的实验。没有节奏，没有刺激。
图5：。
图5：。
（A） PI3K是介导CTLA-4抗性Bcl-xL诱导所必需的。用涂有LY294002（3μM或10μM）抗体的免疫珠刺激CD4 T淋巴细胞24小时。用RT-PCR定量Bcl-xL表达，并与未刺激细胞中的Bcl-xL表达进行比较。误差条表示三个重复的标准偏差，数据代表三个独立实验。（B） 完整的ITSM需要介导Bcl-xL诱导的PD-1抑制。图3图例中描述的同一组转导细胞未经刺激或用CD3/CD28/MHC I-或CD3/CD28/mCD28涂层珠重新刺激24小时。按照面板A野生型所述，进行定量RT-PCR以测量Bcl-xL表达。
图6。
图6。
PD-1和CTLA-4的参与各自独特地影响T细胞转录谱。用CD3/CD28/CTLA-4-或CD3/CD28/PD-1包被的珠培养原代人CD4 T细胞24小时。总RNA被分离、扩增，并通过DNA微阵列杂交进行分析。所示为显著调控基因的比较（相关性）(P（P）< 0.01; CD3/CD28/CTLA-4刺激的T细胞中的强度>-1）(x个轴）与CD3/CD28/PD-1刺激的T细胞(年轴）。颜色方案如下：红色基因表示在这两种条件下显著调控的基因；绿色基因代表在x个维度；蓝色基因代表在年维度；棕色基因代表在两种条件下表现出相反调节的基因；灰色基因是两个维度都没有显著调控的转录物。这个实验重复了两次，结果相当。补充材料中的表S1中列出了每种不同调控的基因列表。
图7。
图7。
CTLA-4和PD-1介导的T淋巴细胞抑制模型。CTLA-4的信号传递可保持PI3K活性，允许某些基因的表达，如Bcl-xL，但通过激活磷酸酶PP2A直接抑制Akt。相反，PD-1直接拮抗PI3K活性，可能是通过对T淋巴细胞功能产生更全面的抑制作用。由于CTLA-4和PD-1通过不同的机制靶向Akt，因此它们的协同作用可能是相加的或协同的。
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