IKK/NF-kappaB signaling: balancing life and death--a new approach to cancer therapy

doi:10.1172/JCI26322

审查

.2005年10月；115(10):2625-32.

doi:10.1172/JCI26322。

IKK/NF-kappaB信号：平衡生死——癌症治疗的新途径

朱丽洛¹, 神田秀美, 迈克尔·卡林

附属公司

PMID： 16200195
预防性维修识别码：项目经理1236696
内政部： 10.1172/JCI26322号

审查

IKK/NF-kappaB信号：平衡生死——癌症治疗的新途径

朱丽洛等。临床研究杂志. 2005年10月.

.2005年10月；115(10):2625-32.

doi:10.1172/JCI26322。

作者

朱丽洛¹, 神田秀美, 迈克尔·卡林

附属

¹基因调控和信号转导实验室，美国加利福尼亚州拉霍亚UCSD医学院药理学和癌症中心系。

PMID： 16200195
预防性维修识别码：项目经理1236696
内政部： 10.1172/JCI26322号

摘要

IkapaB激酶/NF-kappaB（IKK/NF-kapbaB）信号通路在多种生理和病理过程中发挥着关键作用。NF-kappaB的一个功能是通过诱导靶基因促进细胞存活，靶基因的产物抑制正常和癌细胞中凋亡机制的组成部分。NF-kappaB还可以通过诱导编码抗氧化蛋白的基因来防止程序性坏死。无论机制如何，许多上皮性或造血来源的癌细胞都使用NF-kappaB来抵抗抗癌药物、辐射和死亡细胞因子。因此，抑制IKK驱动的NF-kappaB活化为治疗不同恶性肿瘤提供了一种策略，并可将炎症诱导的肿瘤生长转化为炎症诱导的癌症消退。

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数字

图1
IKK/NF-κB信号通路。经典途径被多种炎症信号激活，导致多种炎症和固有免疫基因的协同表达。替代途径严格依赖于IKKα同源二聚体，并被淋巴毒素β受体（LTβR）、属于TNF家族的B细胞激活因子（BAFF）和CD40配体（CD40L）激活。替代途径在参与次级淋巴器官发育和维持的基因表达中起着核心作用。BLC、B淋巴细胞趋化剂；ELC、EB病毒诱导的分子1配体CC趋化因子；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；巨噬细胞炎性蛋白-1α；磷脂酶A2；SDF-1，基质细胞衍生因子-1α；SLC，次级淋巴组织趋化因子。

图2
通过NF-κB–JNK串扰控制细胞存活和死亡。ROS和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸天冬氨酸天冬氨酰天冬氨酸酶和JNK、JNK和ROS之间存在正反馈环。NF-κB和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶之间存在负反馈环，NF-κ的B和活性氧之间也存在负反馈环路。NF-κB通过诱导抗凋亡基因（如Bcl-2家族成员和caspase抑制剂）和抗氧化基因（如MnSOD和FHC）的表达发挥促生存转录因子的作用。NF-κB的激活也会抑制JNK的长时间激活，主要是通过抑制活性氧的积累。抑制NF-κB可以通过消除负反馈回路来增强PCD，PCD可能是凋亡的或坏死的。

图3
肿瘤细胞中NF-κB的抑制将炎症诱导的肿瘤生长转化为肿瘤退化。先天性和适应性免疫系统的激活对肿瘤的生长和发展有着深远的影响。除了激活免疫细胞外，恶性细胞内的NF-κB也是肿瘤炎症反应的主要调节剂。NF-κB的激活促进肿瘤生长并赋予对死亡细胞因子如TRAIL的抵抗力。相反，抑制NF-κB可以阻止炎症刺激的肿瘤生长，并增强TRAIL介导的炎症诱导的肿瘤退化。

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