Efficient delivery of small interfering RNA to bone-metastatic tumors by using atelocollagen in vivo

doi:10.1073/pnas.0501753102

比较研究

.2005年8月23日；102(34):12177-82.

doi:10.1073/pnas.0501753102。 Epub 2005年8月9日。

利用非胶原在体内高效传递小干扰RNA至骨转移瘤

富田武下¹, 南口义子, 长河顺治, 基米·本马, 佐佐木英夫, Kotaro Hirai先生, Takumi Teratani公司, Nachi Namatame公司, 山本优助, 河井浩司, 加藤隆, 秋池三郎, Ochiya高弘

附属公司

PMID： 16091473
预防性维修识别码：项目经理1183487
内政部： 10.1073/pnas.0501753102

比较研究

利用非胶原在体内高效传递小干扰RNA至骨转移瘤

富田武下等。美国国家科学院程序. 2005.

.2005年8月23日；102(34):12177-82.

doi:10.1073/pnas.0501753102。 Epub 2005年8月9日。

作者

隶属关系

¹转移研究科，日本东京都中央区筑地五丁目1-1号，国立癌症中心研究所，104-0045。

PMID： 16091473
预防性维修识别码：项目经理1183487
内政部： 10.1073/pnas.0501753102

摘要

通过小干扰RNA（siRNAs）沉默基因表达正迅速成为基因分析的有力工具，并代表着治疗产品开发的潜在战略。然而，目前还没有关于系统传递siRNAs治疗骨转移癌的报道。因此，我们在此报告，静脉注射GL3荧光素酶siRNA与非胶原蛋白复合物显示，小鼠胸部、颌骨和/或腿部的骨转移性前列腺癌细胞的荧光素酶表达有效降低。我们还表明，siRNA/去端胶原复合物可以在注射后24小时有效地递送到肿瘤中，并且可以完整存在至少3天。此外，去端胶原介导的siRNA的全身给药，如齐斯特同源物2的增强子和磷酸肌醇3'-羟基激酶p110α亚基，它们被选为抑制骨转移的候选靶点，导致骨组织中转移性肿瘤生长的有效抑制。此外，血清IL-12和IFN-α水平的上调与体内注射siRNA/非胶原复合物无关。因此，对于前列腺癌骨转移的治疗，非胶原介导的全身给药方法可能是实现siRNA最大功能的可靠和安全的途径。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
监测荧光素酶抑制体内生物发光成像。(A类)注射3×10的裸鼠代表性图像⁶PC-3M-luc-C6细胞悬浮在100μl无菌Dulbecco PBS中，进入左心室。肿瘤注射后四周，每只动物静脉注射200μl 0.05%去端胶原溶液、25μg萤光素酶GL3 siRNA、GL3 siRNA/去端胶原复合物或非特异性siRNA/去端胶原复合物。(B)小鼠全身发出的生物发光的正常折叠变化（治疗后/预处理1天）。数据表示平均值±SD(n个= 4).^*,*P（P）*与其他实验组相比<0.001。

**图2。**
携带非胶原的siRNA在肿瘤组织和正常组织中的分布。裸鼠皮下注射3×10⁶PC-3M-luc-C6细胞。一旦肿瘤达到50-100毫米^三，通过静脉尾静脉注射向荷瘤小鼠注射200μl含有25μg荧光素酶GL3 siRNA或siRNA的0.05%非胶原。用siRNA/非胶原复合物治疗1天后处死小鼠，并从肿瘤中提取总RNA(A类)和选定的组织(B). 通过RNase保护试验检测荧光素酶GL3 siRNA。根据湿组织重量校正GL3 siRNA水平。

**图3。**
EZH2和p110-αsiRNA抑制PC-3M-luc-C6细胞增殖，并抑制EZH2和p110α的表达。(A类)抑制PC-3M-luc-C6细胞增殖。为了监测细胞生长的抑制，在第2天、第4天和第6天对细胞进行裂解，然后分析荧光素酶的活性。(B)通过定量PCR检测siRNA转染对EZH2和p110-αmRNA表达的影响。数据表示平均值±SD(n个= 3).^*,*P（P）*与单用非胶原处理的细胞相比，<0.05。

**图4。**
通过非胶原介导的siRNA递送系统抑制骨组织中转移性肿瘤的生长。在第0天用PC-3M-luc-C6细胞将小鼠接种到左心室中。接种后第3天、第6天和第9天，将EZH2、p110-α和非特异性对照siRNA（50μg）注入小鼠尾静脉，其中含有或不含有0.05%的非胶原，体积为200-μl。每个实验方案包括八只动物。(A类)第28天实验结束时裸鼠的典型图像。(B)小鼠全身发出的生物发光的标准化折叠变化（处理后/预处理）。数据表示平均值±SD(n个= 8).^*,*P（P）*与其他实验组相比，<0.05。

**图5。**
前列腺癌骨转移的确认体外影像学和组织病理学检查。(A类)将小鼠的分离器官（图4）重新植入体内。分别从单独使用非胶原蛋白、EZH2 siRNA/非胶原蛋白和p110-αsiRNA/非胶原蛋白处理的小鼠颌骨和腿骨区域检测到生物发光信号。(B)图4所示相同小鼠牙髓的苏木精/伊红染色切片。箭头表示癌性微转移。（比例尺，100μm）

**图6。**
对非胶原介导的siRNA递送系统缺乏干扰素反应。通过静脉尾静脉注射给裸鼠注射非特异性对照siRNA（50μg）和0.05%非胶原，体积为200μl。阳性对照组注射poly（I:C）。注射后2 h收集血清；用ELISA法测定IFN-α和IL-12水平。数据表示平均值±SD(n个= 4).

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