Ubiquitin signalling in the NF-kappaB pathway

doi:10.1038/ncb0805-758

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.2005年8月；7(8):758-65.

doi:10.1038/ncb0805-758。

NF-kappaB通路中的泛素信号

Zhijian J Chen先生¹

附属公司

PMID： 16056267
预防性维修识别码： PMC1551980
内政部： 10.1038/ncb0805-758

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NF-kappaB通路中的泛素信号

Zhijian J Chen先生. Nat细胞生物学. 2005年8月.

.2005年8月；7(8):758-65.

doi:10.1038/ncb0805-758。

作者

Zhijian J Chen先生¹

附属

¹德克萨斯大学西南医学中心分子生物学系，地址：5323 Harry Hines Boulevard，Dallas，TX 75390-9148，USA。zhijian.chen@utsouthwestern.edu

PMID： 16056267
预防性维修识别码： PMC1551980
内政部： 10.1038/ncb0805-758

摘要

转录因子NF-kappaB（核因子kappa增强子结合蛋白）控制许多过程，包括免疫、炎症和凋亡。泛素化调节NF-κB途径中的至少三个步骤：IkappaB（NF-κB抑制剂）的降解、NF-κB前体的加工和IkappaB激酶（IKK）的激活。最近的研究揭示了几种参与信号蛋白泛素化和去泛素化的酶，这些酶通过一种不依赖于降解的机制介导IKK的激活。

PubMed免责声明

数字

**图1。NF-κB信号通路**
在典型途径（左）中，用同源配体刺激TNF受体（TNFR）、IL-1受体（IL-1R）或Toll样受体（TLR）激活TRAF蛋白，随后激活激酶TAK1，后者磷酸化并激活IKKβ。IKKβ随后磷酸化IκB，导致其被SCF-βTrCP泛素连接酶复合物泛素化，随后被蛋白酶体降解。由p50和Rel-A组成的NF-κB二聚体随后可以进入细胞核，调节参与炎症、免疫和细胞生存的靶基因的表达。在非规范途径中，属于TNFR超家族的受体子集，如BAFF的B细胞受体（BAFF-R），通过未知机制激活激酶NIK。然后NIK磷酸化IKKα，后者反过来磷酸化NF-κB前体p100。p100随后被多泛素化，然后被蛋白酶体加工成成熟亚基p52。p52及其结合伙伴Rel-B易位到细胞核，开启对B细胞成熟至关重要的基因。

**图2。蛋白酶体处理p100的模型**
多泛素化p100被招募到蛋白酶体中，允许富含甘氨酸的柔性区域（GRR）作为环插入蛋白酶体中。多肽的降解沿N端和C端方向进行。当紧密折叠的Rel-homology结构域（RHD）无法展开以允许插入蛋白酶体时，C末端的降解一直进行到最后，而N末端的降解停止。由此产生的p52亚单位及其二聚体伴侣Rel-B随后从蛋白酶体中释放出来。

**图3。TRAF6泛素化激活IKK的模型**
刺激IL-1R或TLR导致MyD88、IRAK和TRAF6向受体复合体募集。这可能促进TRAF6寡聚并激活其泛素连接酶活性，导致包括Nemo（未显示）和TRAF6本身在内的靶点的K63连接的多泛素化。这种多泛素化反应需要E1和Ubc13/Uev1A，并且可以被CYLD和A20等去泛素化酶逆转。泛素化的TRAF6通过K63连接的多泛素链与TAB2的NZF结构域结合以及TRAF6与TAB2之间的直接相互作用被招募到TAK1/TAB2复合物。这种结合可能促进TAK1/TAB2复合物的二聚或齐聚，促进其自身磷酸化和TAK1活化。TAK1随后磷酸化IKKβ，导致其活化。

**图4。泛素在多种信号通路中的中心作用**
TRAF2和TRAF6的多泛素化不仅在先天免疫途径中介导TNFR、IL1R和TLR的信号传导（见图3），而且通过激活IKK响应TCR刺激，在适应性免疫反应中发挥重要作用。在T细胞中，BCL10和MALT1激活TRAF6（可能还有TRAF2）的连接酶活性，以催化NEMO和TRAF6本身的K63连接多泛素化。这些泛素化事件介导TAK1和IKK的激活。NOD2和RIP2触发了对细胞内细菌的先天免疫反应，也促进了NEMO的K63连锁多泛素化。DNA损伤导致NEMO在细胞核中的sumoylation和随后的泛素化。泛素化NEMO随后退出细胞核并与细胞溶质IKK复合体的其他亚单位结合，导致IKK活化。TLR家族的一些受体，包括TLR7、8和9，定位于内胚层膜。病毒RNA和CpG DNA分别刺激TLR7/8和TLR9，导致NF-κB和IRF7激活，两者协同调节干扰素的产生。IRF7与MyD88结合，MyD88与内体TLR以及IRAK和TRAF6相关。TRAF6多泛素化是激活IRF7所必需的，可能是通过促进IRF7的磷酸化和随后的核移位。

**表1。泛素介导IKK活化的蛋白质和酶**
蛋白质名称缩写：c-IAP1：细胞凋亡抑制剂1；RIP：受体相互作用蛋白；NEMO:NF-κB必需调节剂；MALT1：粘膜相关淋巴组织1；TIFA：具有叉头相关结构域的TRAF相互作用蛋白。CYLD：柱状瘤抑制因子；蛋白质域缩写：Ubc：泛素结合酶；RING：非常有趣的新基因；CUE：cue1同源；NZF：新型锌指；UBA：Ub协会；DD：死亡域；HLH：螺旋-环-螺旋；CARD：半胱天冬酶激活和招募域；Ig-like：免疫球蛋白样；FHA：叉头关联；UCH：泛素C末端水解酶；CAP-Gly：细胞骨架相关蛋白；SH3:Src同源物-3；OTU：卵巢肿瘤型半胱氨酸蛋白酶。

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