促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）在调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴（即应激反应的最终共同通路）中起着核心作用。促肾上腺皮质激素（CRH）对促肾上腺皮质素（ACTH）释放的作用被加压素（vasopressin）强烈增强，当下丘脑室旁神经元被慢性激活时，加压素会以越来越多的量协同产生。加压素刺激人类ACTH的释放，而催产素则抑制其释放。ACTH释放导致肾上腺释放皮质类固醇，随后通过盐皮质激素和糖皮质激素受体，对海马体、垂体和下丘脑等产生负反馈。人类最重要的糖皮质激素是皮质醇，女性的皮质醇水平高于男性。在衰老过程中，与阿尔茨海默病（AD）中观察到的额外激活和严重抑郁症的加重相比，CRH神经元的激活是适度的。HPA轴在抑郁症中过度活跃，这是由于遗传因素或在早期发育或成年期可能出现的厌恶性刺激所致。抑郁症的症状涉及至少五个相互作用的下丘脑肽能系统。抑郁症中加压素的产生增加不仅发生在共同定位CRH的神经元中，也发生在视上核（SON）的神经元中。这可能导致血浆中加压素水平升高，这与自杀风险增加有关。室旁核（PVN）催产素神经元活性的增加可能与抑郁症的饮食障碍有关。视交叉上核（SCN），即大脑的生物钟，在抑郁症中显示出较低的加压素生成和较小的昼夜节律幅度，这可能解释了这种疾病的睡眠问题，并可能有助于CRH的强烈激活。抑郁症患者下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴受到抑制。这些下丘脑肽能系统，即HPA轴、SCN、SON和HPT轴，与胺能系统有许多相互作用，这些系统也与抑郁症有关。抑郁症患者的CRH神经元及其HPA轴在所有水平上都被强烈激活，但个体差异性很大。据推测，尤其是投射到大脑中的一个CRH神经元亚群在抑郁症中被激活，并引发这种疾病的症状。另一方面，也有大量证据表明糖皮质激素直接参与抑郁症的病因和症状。尽管抑郁症患者的脑脊液（CSF）CRH水平与HPA轴的改变密切相关，但CSF中的大部分CRH可能来源于PVN以外的其他来源。此外，HPA轴和下丘脑垂体性腺激素（HPG）轴之间存在密切的相互作用。据报道，胎儿期的组织效应以及性激素对HPA轴的激活作用。这些机制可能是女性情绪障碍发病率高于男性的基础。此外，应激系统还受到性激素水平变化的影响，如经前、经前和产后、更年期过渡期和口服避孕药期间。抑郁女性的雌激素水平通常较低，雄激素水平升高，而抑郁男性的睾酮水平降低。这是因为抑郁男性和女性的HPA轴活动增加，与HPG轴减少平行，而女性雄激素的主要来源是肾上腺，而男性是睾丸。然而，据推测，在抑郁症的病因中，性激素的相对水平比其绝对水平起着更重要的作用。性激素替代疗法似乎确实能改善老年人和AD患者的情绪。对大鼠的研究表明，大量累积皮质类固醇暴露和极端慢性应激会导致神经元损伤，选择性地影响海马结构。到目前为止，在不太极端的情况下进行的研究提供了相互矛盾的数据。然而，由于这些初步观察而形成的皮质类固醇神经毒性假说并没有得到临床和实验观察的支持。在最近对接受皮质类固醇治疗的患者和患有严重慢性抑郁症的患者进行的一些尸检研究中，未发现AD神经病理学、大量细胞丢失或可塑性丧失的迹象，而细胞凋亡的发生率极为罕见，仅见于激素过度暴露的风险区域以外。此外，最近使用良好体视学方法进行的各种实验研究未能发现暴露于应激或类固醇后海马区大量细胞丢失，而是显示了应激后结构参数的适应性和可逆性变化。因此，AD中的HPA轴仅中度激活，可能是由于这种情况下的初始（初级）海马退化所致。目前还没有令人信服的论据来推测皮质醇在AD发病机制中的主要因果作用。虽然皮质醇和CRH可能与抑郁症的症状和体征有因果关系，但迄今为止还没有证据表明这种疾病对人类海马体有任何重大的不可逆损伤。