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.2005年7月；25(14):6225-34.
doi:10.1128/MCB.25.14.6225-6234.2005。

Myc刺激线粒体核编码基因和线粒体生物发生

冯丽 1, 王云月, 凯伦·泽勒, 詹姆斯·波特, 黛安娜·R·旺西, 凯瑟琳·奥唐纳, 金正文, 杰森·T·尤斯坦, 琳达·A·李, 池V当
附属公司

Myc刺激线粒体核编码基因和线粒体生物发生

冯丽等。 分子细胞生物学. 2005年7月.

摘要

虽然参与线粒体功能的几个基因是Myc的直接靶基因，但Myc在线粒体生物发生中的作用尚未直接确定。我们确定了异位Myc表达或Myc缺失对线粒体生物发生的影响。在P493-6细胞中诱导Myc导致耗氧量增加，线粒体质量和功能增加。相反，与野生型Myc成纤维细胞相比，Myc阴性大鼠成纤维细胞减少了线粒体质量，减少了正常线粒体的数量。Myc阴性成纤维细胞中Myc表达的重建部分恢复了线粒体质量和功能，恢复了正常线粒体，我们还观察到，在原代肝细胞中，Cre重组酶对漂浮的小鼠Myc的急性缺失导致原代肝细胞核线粒体质量减少。我们对人类P493-6 B淋巴细胞中Myc反应基因的微阵列分析支持Myc在线粒体生物发生中的作用，因为涉及线粒体结构和功能的基因在Myc诱导的基因中过度表达。除了已知的Myc与许多线粒体结构和功能相关基因的直接结合外，我们还发现Myc与TFAM基因结合，TFAM基因编码一个关键转录调控因子和线粒体DNA复制因子，异位MYC高表达的P493-6淋巴细胞和诱导内源性MYC的血清刺激原代人2091成纤维细胞。这些观察支持Myc在调节线粒体生物发生中的关键作用。

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数字

图1。
图1。
c-Myc在高（10%；左侧面板）或低（0.25%；右侧面板）血清条件下增加线粒体质量和活性。将P493-6细胞在高或低血清中四环素存在（+tet，低Myc）或不存在（-tet，高Myc）的情况下培养72小时。按照材料和方法中的描述收集细胞。（A） 用免疫印迹法测定c-Myc水平。Tubulin用作加载控制。（B） NAO染色的荧光强度(x个轴）。这个年轴表示单元格编号。（C） MitoTracker红色染色细胞的典型共焦显微照片显示在上部面板中。下面的面板显示了MitoTracker红染色的信号强度分布，作为线粒体活性和含量的测量，使用IP实验室软件的信号分割。还显示了相对信号强度的中位数。共焦显微照片的曝光时间在高Myc和低Myc条件下保持不变，但在高血清和低血清条件下略有不同。
图2。
图2。
c-Myc诱导增加线粒体DNA拷贝和细胞耗氧量。在高血清条件下，按照图1图例中的描述处理P493-6细胞，然后按照材料和方法中的描述收集细胞。（A） 对线粒体基因COX1进行实时定量PCR，核基因PPRC1和C17作为内部对照。计算相对于四环素处理（+tet，低Myc）细胞中DNA水平的折叠变化。所示为三个独立实验的平均值±平均值的标准误差。（B） 细胞总耗氧量，显示为两个独立实验的平均值±标准偏差。NRFU，归一化相对荧光单位。
图3。
图3。
线粒体质量在Myc公司成纤维细胞无效。（A和B）对数生长myc+/+，我的−/−和myc−/−+Myc细胞用NAO染色。（A） 流式细胞术直方图显示线粒体质量对应的荧光强度+/+细胞在高荧光强度下有一个信号峰，而myc−/−和myc−/−+Myc细胞有两个峰值。（B） 三个小点图显示了为获得更高荧光强度而选择的细胞百分比。（C） myc的增长率+/+，我的−/−和myc−/−+Myc成纤维细胞。
图4。
图4。
大鼠成纤维细胞线粒体的超微结构分析。左边，成纤维细胞中发现的细胞类型的定量。共有10个单个细胞，每个细胞来自对数生长的myc+/+，我的−/−和myc−/−+Myc细胞被分类并显示为显示N、I或A形态的百分比。右，三大形态类别的电子显微照片：N、丰富、正常线粒体切片；I、 较少的正常线粒体切片；A、 线粒体切片急剧丢失，溶酶体样细胞器增多。下部面板是上部面板的较高放大倍数。
图5：。
图5：。
floxed急性缺失Myc公司在分离的小鼠肝细胞中，可稳定线粒体减少。（A）纯合子小鼠培养的原代肝细胞的荧光和相控显微照片Myc公司在对照（Cont）或Cre重组酶腺病毒感染之前（第0天）和之后2或3天。显示了第2天和第3天腺病毒感染肝细胞的GFP荧光显微照片（顶面板）。用MitoTracker红（显示第2天）或壬基吖啶橙（显示第3天）对相同的细胞进行染色。对于每种不同的荧光色素（GFP、NAO或MitoTracker Red），在相同的曝光时间下获得对照组或Cre重组酶处理细胞的荧光显微照片。（B） 埃塞俄比亚染色的琼脂糖凝胶显示在第0天来自未处理的肝细胞或在第2天来自对照或Cre重组酶处理的肝细胞的PCR扩增（35个循环）的基因组DNA。使用的PCR引物对未删除的（W）或删除的（D）floxed具有特异性Myc公司等位基因。W扩增子大小，500 bp；D放大器大小，700 bp。分子标记显示在最左边的车道上。UTR，未翻译区域。
图6。
图6。
c-Myc结合TFAM公司现场。（A） 人类基因组序列始于外显子1上游3kb到下游7kb。外显子由黑箱表示。E框用竖线表示，放大器C中的E框如图所示。标记为A到G的水平条表示为扫描ChIP分析而放大的区域。如材料和方法中所述，在没有（−Tet）或存在（+Tet）四环素的情况下对P493-6细胞进行电镀，然后使用抗c-Myc抗体（Myc−Tet或Myc+Tet，）进行ChIP。同时进行非抗体对照实验（NAb−Tet或NAb+Tet）Tet对应于高Myc状态，而+Tet代表低Myc状态。进行定量PCR。所示为三倍的平均值。（B） 时间相关的顶部表达式TFAM公司对2091人原代成纤维细胞进行血清刺激。TFAM公司表达是相对于18S rRNA的标准化表达。显示了三份实时PCR的平均值（标准偏差小于平均值的5%）。底部染色质免疫沉淀分析显示Myc与TFAM公司在血清刺激人2091原代成纤维细胞后。与放大子B、C和D的结合（定义见面板A）显示为总输入DNA的百分比。
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