Over- and underdosage of SOX3 is associated with infundibular hypoplasia and hypopituitarism

doi:10.1086/430134

案例报告

.2005年5月；76(5):833-49.

doi:10.1086/430134。 Epub 2005年3月30日。

SOX3过量和不足与漏斗发育不良和垂体功能减退相关

凯瑟琳·伍兹¹, 玛丽亚·坎达尔, 詹姆斯·图顿, 卡琳·里佐蒂, 阿梅塔·梅塔, 罗杰·帕尔默, 杰奎琳·王, W K Chong公司, 马哈茂德·阿尔·齐尤德, 玛丽亚姆·埃尔·阿利, 蒂莫·奥托科斯基, Juan-Pedro Martinez-Barbera公司, 保罗·Q·托马斯, 伊恩·罗宾逊, 罗宾·洛弗尔·巴奇, 凯伦·伍德沃德, Mehul T Dattani公司

附属公司

PMID： 15800844
PMCID公司：项目经理1199372
内政部： 10.1086/430134

案例报告

SOX3过量和不足与漏斗发育不良和垂体功能减退相关

凯瑟琳·伍兹等。美国人类遗传学杂志. 2005年5月.

.2005年5月；76(5):833-49.

doi:10.1086/430134。 Epub 2005年3月30日。

作者

凯瑟琳·伍兹¹, 玛丽亚·康达尔, 詹姆斯·图顿, 卡琳·里佐蒂, 阿梅埃塔·梅塔, 罗杰·帕尔默, 杰奎琳·王, W K Chong公司, 马哈茂德·阿尔·齐尤德, 玛丽亚姆·埃尔·阿利, 蒂莫·奥托科斯基, Juan-Pedro Martinez-Barbera公司, 保罗·Q·托马斯, 伊恩·罗宾逊, 罗宾·洛弗尔·巴奇, 凯伦·伍德沃德, Mehul T Dattani公司

附属

¹英国伦敦大学学院儿童健康研究所伦敦儿童内分泌学、生物化学、内分泌学和代谢中心。

PMID： 15800844
PMCID公司：项目经理1199372
内政部： 10.1086/430134

摘要

Xq26-27的重复与精神发育迟滞（MR）相关的X连锁垂体功能减退症的病因有关。此外，据报道，生长激素缺乏症和可变学习困难患者的转录因子SOX3（Xq27.1）内的多胺道（由11个丙氨酸扩张）。我们报告了Xq27.1的亚显微重复序列，这是迄今为止报道的最小的重复序列（685.6 kb），在两个患有可变垂体功能减退、胼胝体异常、垂体前叶发育不良（APH）、异位垂体后叶（EPP）和漏斗缺失的兄弟姐妹中。该重复包含SOX3和对应于两个未知功能转录本的序列；只有Sox3在小鼠的漏斗中表达。接下来，我们在一个患有泛垂体功能减退症的家庭中，在三个患有漏斗缺失、严重APH和EPP的男性兄弟姐妹中，在SOX3的多丙氨酸通道中发现了一种新的七丙氨酸扩增。这种突变导致转录活性降低，突变蛋白的核定位受损。我们也在另一名垂体功能减退儿童的SOX3中发现了一种新的多态性（A43T）。与之前的研究结果相反，我们的患者没有MR或学习困难的证据。我们的结论是，SOX3的过度和不足都与类似的表型相关，包括漏斗发育不良和垂体功能减退，但不一定是MR。

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数字

图1
*A家族，*患有以下疾病的患者的MRI扫描*SOX3系列*重复。患者1的冠状面和矢状面MRI扫描(*面板a*)和患者2(*面板b*)来自A家族，显示APH（“AP”），患者1的漏斗部部分发育不良（“I”）（患者2无），以及垂体后叶隐匿/异位（“PP”）（病人1部分）。注意患者1胼胝体中的囊肿。*B家族，*肺动脉扩张患者的MRI扫描*SOX3。*患者2的冠状面和矢状面MRI扫描(*面板a*)和患者3(*面板b*)来自B家族，显示APH（“AP”）、漏斗发育不良（“I”）和垂体后叶隐匿/异位（“PP”）。

图2
的重复*SOX3系列*在家族A中。*a–d，*家族四个成员（较大的兄弟姐妹）的典型间期核[一]，同父异母的弟弟[b条]，妈妈[*c（c）*]和外祖母[d日])，bA51C14显示为绿色，X着丝粒显示为红色。*e、，*用于绘制重复程度的数据。来自*SOX3系列*基因组区域和X染色体上的位置（单位为Mb）一起显示（NCBI构建人类基因组34组装）。间期FISH复制的克隆变黑，未复制的克隆为浅灰色，含有断点的克隆为深灰色；未知复制状态由未标记区域指示。复制区域内的基因位置由比例尺上方的黑色方框指定。UPQFM-PCR引物对的位置由重叠群上方的垂直箭头表示。引物对下面的两个加号表示该引物对的剂量商数与重复数一致；一个加号表示该区域有一个正常的拷贝号。信息多态性标记的位置，*DXS984，*图中还显示了。*f、，*显示A族重复断点序列的电泳图。四个不存在于近端或远端正常序列中的核苷酸放在电泳图上方。下面显示了正常远端（bA595A18）、正常近端（bA35F15）和连接序列的ClustalW排列，表明复制的近端和远端没有同源性。克，A家族谱系。*小时，*在妊娠6、7、8、9、10和12周时使用人脑mRNA对重复中的三个基因进行RT-PCR。基因组DNA作为阳性对照。有以下人员的成绩单*SOX3系列*和一个新基因（EnsemblENST00000343662标准). 较大的1721-bp产物没有从大脑RNA中扩增出来，表明没有基因组DNA污染。我，RT-PCR分析*坦桑尼亚先令00000036258*（小鼠同源*ENSG00000343662号*)，在小白鼠胚胎中表达。在下丘脑/垂体区域、垂体前体细胞系aT1-1或成人垂体中未检测到表达。在−RT对照中没有明显的扩增，表明cDNA没有被基因组DNA污染。*车道1，*14.5–dpc胚胎+RT；*车道2，*14.5-dpc胚胎−RT；*车道3，*14.5-dpc下丘脑/垂体+RT；*车道4，*14.5-dpc下丘脑/垂体−RT；*车道5，*aT1-1+RT；*车道6，*aT1-1−RT；*7号车道，*成人垂体+RT；*8号车道，*成人垂体−RT；*泳道9，*基因组DNA作为模板；*10号车道，*水作为空白。*j、，*现场分析*ENSMUSG00000036258号*和*Sox3系列*发育中的小鼠下丘脑、漏斗和垂体中的基因。没有表达式*ENSMUSG00000036258号*检测到(*左侧面板*).Sox3系列在漏斗部表达(箭头)和腹侧间脑，但不在假定的垂体前叶(*中间面板*). 使用*Sox3系列*传感控制探头(*右侧面板）*.INF=漏斗；VD=腹面间脑；AL=前叶。

图3
*a、，*显示PA扩增的蛋白质和基因组序列*SOX3。*三兄弟中的PA扩增（从15到22个丙氨酸残基）(*前三个电泳图*)与正常野生型序列相比，出生于血缘结合（B家族）(*底部电泳图*).b、，突变家系的家谱（a₍₇₎240∧241英寸）*SOX3。*

图4
*a、，*Gal4-SOX3（A）激活受损₍₇₎240∧241 ins）（标记为“SOX3（22 ala）”）。Gal4-SOX3（标记为“SOX3”（15 ala））和Gal4-SOX3（A）的浓度增加₍₇₎240∧241 ins）（10 ng、100 ng、500 ng和1000 ng）与*高等教育X1*启动子（Hesx1-PP）荧光素酶报告子。Gal4-SOX3导致*高等教育X1*启动子（在测试的最高浓度下激活6倍），而Gal4-SOX3（a₍₇₎240∧241 ins）与激活受损有关（在测试的最高浓度下激活3倍）。*b、，*Gal4-SOX3（A）激活受损₍₇₎240∧241 ins）（标记为“SOX3（22ala）”）。Gal4-SOX3（标记为“SOX3”（15 ala））和Gal4-SOX3（A）的浓度增加₍₇₎240∧241 ins）（10 ng、100 ng、500 ng和1000 ng）与SV40启动子报告子结构共转染。Gal4-SOX3导致SV40启动子的剂量依赖性激活（在测试的最高浓度下激活3.3倍），而Gal4-SOX3（a₍₇₎240∧241 ins）与激活受损有关（在测试的最高浓度下激活2倍）。一和*b、，*一个星号（*）表示*P（P）*<.05，两个星号（**）表示*P（P）*<.001，三个星号（***）表示*P（P）*<.0001。结果表示三个独立实验的平均值，每个实验一式三份。*c、，*Gal4-SOX3（A₍₇₎240∧241 ins）（标记为“SOX3（22 ala）”）以与野生型SOX3类似的方式与SOX结合位点结合。相同数量的体外转化野生型SOX3或SOX3（A₍₇₎将240∧241 ins）（10μl）添加到一致的SOX DNA结合位点(*车道2*和4). 重复实验——但添加15 pmol冷探针，显示DNA结合的具体损失——显示在第3和第5道。通道1显示了在没有蛋白质的情况下自由探针的作用。Western blot分析显示构建物的表达水平相同（数据未显示）。*日期：，*Gal4-SOX3（A）的核定位受损₍₇₎240∧241）（标记为“SOX3（22 ala）”）。如图所示，向CHO细胞转染50 ng相应的质粒结构。用DAPI对细胞核进行复染。*面板i–vi，*使用α-GAL4的野生型SOX3（标记为“SOX3”（15 ala））(*面板i–iii*)或α-cSOX3(*面板iv–vi*)抗体；*面板vii–xii，*Gal4-SOX3（A₍₇₎240∧241）（标记为“SOX3（22 ala）”），使用α-GAL4(*面板vii–ix*)或α-cSOX3(*面板x–xii*)抗体。

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1. GenBank、，http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank/（参考序列[登录号X71135]）
1. 人类孟德尔在线遗传（OMIM），http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim网站/（适用于POU1F1、PROP1、HESX1、LHX3、LHX4、精神发育迟滞、X连锁、患有孤立性生长激素缺乏症、SOX3、SOX2、FOXL2、HOXA13、HOXD13、PABPN1、RUNX2、ZIC2、ARX、PHOX2、PAX6、SOX9、WNT4和DAX1）

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1. Albrecht AN、Kornak U、Boddrich A、Suring K、Robinson PN、Stiege AC、Lurz R、Stricker S、Wanker EE、Mundlos S（2004）转录因子相关多车道扩张的分子发病机制。人类分子遗传学13:2351–2359-公共医学
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[2] 集成基因组浏览器，http://www.ensembl.org（英语）（适用于ENST00000343662、ENSG00000329997和ENSMUSG 00000036258）

[3] GenBank、，http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank/（参考序列[登录号X71135]）

[4] GenBank、，http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank/（参考序列[登录号X71135]）

[5] 人类孟德尔在线遗传（OMIM），http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim网站/（适用于POU1F1、PROP1、HESX1、LHX3、LHX4、精神发育迟滞、X连锁、患有孤立性生长激素缺乏症、SOX3、SOX2、FOXL2、HOXA13、HOXD13、PABPN1、RUNX2、ZIC2、ARX、PHOX2、PAX6、SOX9、WNT4和DAX1）

[6] 人类孟德尔在线遗传（OMIM），http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim网站/（适用于POU1F1、PROP1、HESX1、LHX3、LHX4、精神发育迟滞、X连锁、患有孤立性生长激素缺乏症、SOX3、SOX2、FOXL2、HOXA13、HOXD13、PABPN1、RUNX2、ZIC2、ARX、PHOX2、PAX6、SOX9、WNT4和DAX1）

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