Platelet-derived growth factor C induces liver fibrosis, steatosis, and hepatocellular carcinoma

doi:10.1073/pnas.0409722102

.2005年3月1日；102(9):3389-94.

doi:10.1073/pnas.0409722102。 Epub 2005年2月22日。

血小板衍生生长因子C诱导肝纤维化、脂肪变性和肝细胞癌

让·S·坎贝尔¹, 史蒂文·德·休斯, 黛布拉·吉尔伯森, 托马斯·帕尔默, 马修·霍尔德伦, 亚伦·C·哈兰, 梅丽莎·奥德尔, 雷娜·鲍尔, 洪平仁, 哈拉尔德·S·豪根, 马修·梅耶, 纳尔逊·福斯托

附属公司

PMID： 15728360
预防性维修识别码： PMC552940
内政部： 10.1073/pnas.0409722102

血小板衍生生长因子C诱导肝纤维化、脂肪变性和肝细胞癌

让·S·坎贝尔等。美国国家科学院程序. 2005.

.2005年3月1日；102(9):3389-94.

doi:10.1073/pnas.0409722102。 Epub 2005年2月22日。

作者

附属

¹华盛顿大学病理学系，西雅图，WA 98115，美国。campjs@u.washington.edu

PMID： 15728360
预防性维修识别码： PMC552940
内政部： 10.1073/pnas.0409722102

摘要

血小板衍生生长因子（PDGF）配体家族成员在伤口愈合和纤维化疾病中发挥重要作用。我们发现PDGF-C的瞬时和稳定表达都会导致肝纤维化的发展，肝纤维化由细胞周和静脉周胶原沉积构成，类似于人类酒精性和非酒精性脂肪性肝病。如染色和羟脯氨酸含量所示，PDGF-C转基因小鼠的纤维化之前，肝星状细胞活化和增殖，如胶原、，α-平滑肌肌动蛋白和胶质纤维酸性蛋白染色，8～12个月龄时，继发肝腺瘤和肝细胞癌。一些已知的纤维化前基因的肝脏表达，包括β1型TGF、PDGF受体α和β，以及基质金属蛋白酶组织抑制剂-1和-2，在4周龄时增加。PDGF受体α和β蛋白水平的增加与细胞外调节激酶-1和-2以及蛋白激酶B的激活有关。9个月大时，PDGF-C转基因小鼠的肝脏增大，并伴有纤维化、脂肪变性、细胞异型增生和肝细胞癌的增加。这些研究表明，PDGF-C在肝脏的表达诱导了许多纤维化前通路，表明该生长因子可能是纤维化的始发因素。此外，PDGF-C转基因小鼠是研究肝纤维化进展为肿瘤发生的独特模型。

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数字

**图1。**
表达PDGF-C的腺病毒感染小鼠肝脏的组织学分析(A类和B类)和过度表达PDGF-C的Tg小鼠(*C–L*)显示HSC激活、增殖和肝纤维化。感染仅表达GFP的腺病毒后21天（对照组，A类)或人类PDGF-C(B类)，收获肝脏，在福尔马林中固定，并用Masson三色染色法对胶原含量进行染色。在指定的时间（周）从过度表达PDGF-C的Tg小鼠或WT同窝小鼠的肝组织中获取，并对其进行苏木精/伊红染色(C类和D类). 13周龄时PDGF-C Tg肝脏厚切片的甲苯蓝染色(E类)显示细胞周和小静脉周胶原沉积（开放箭头）。邻近区域的透射电子显微镜E类说明了纤维胶原(F类，白色星形）。α-SMA的IHC染色仅限于5周龄WT小鼠肝脏的血管平滑肌细胞(*G公司*)与同龄Tg小鼠肝脏中观察到的丰富的多灶表达相比(我). 7周龄Tg小鼠(*K（K）*)，α-SMA表达降低。GFAP的IHC染色显示4周龄PDGF-C-Tg小鼠肝窦周细胞中此标记物的表达增加(J型)16周龄时出现广泛染色(*L（左）*)但在非Tg小鼠中几乎没有染色(*H（H）*). 原始放大倍数为×400英寸*A–D*和*G–L*，×600英寸E类，和×31000英寸F类.

**图2。**
PDGF-C的表达诱导鼻咽癌胶原蛋白的生成和DNA复制。(A类)Tg（实心圆圈，实线）和WT（空心圆圈，虚线）肝脏的胶原蛋白含量。数据表示为平均羟脯氨酸含量±SEM(B类)Tg（灰色条）和WT（白色条）小鼠中NPC（未填充条）和肝细胞（阴影条）的BrdUrd标记。每组显示平均值±SEM(n个= 5). *,*P（P）*对于Tg和WT小鼠，≤0.05。

**图3。**
PDGF-C-Tg小鼠在9个月后发生纤维化和脂肪变性。将四只不同的9月龄Tg小鼠的肝脏固定，然后进行α-SMA染色(A类)、Masson三色(B类和C类)和油红O(D类)，如中所述*材料和方法*.在中打开箭头A类突出显示α-SMA的局部染色，以及中的黑色箭头B类表示桥接纤维化。原始放大倍数为×200英寸A类，×20英寸B类，和×400英寸C类和D类.

**图4。**
PDGF-C Tg小鼠发生肝癌。随着PDGF-C Tg小鼠年龄的增长，它们的肝脏变大(A类)并显示多种病理，包括HCC（黑色箭头）、血管生成（白色箭头）和多房假性囊肿（斑点箭头）。图中显示了WT室友的肝脏(左侧). Tg小鼠在6个月后出现发育异常灶或肝细胞改变灶(B类)，在12个月大的小鼠中可见癌(C类). 注意正弦间隙的消失和假腺体的形成C类.原始放大倍数B类和C类为×100。

**图5。**
年轻PDGF-C Tg小鼠的肝脏TIMP-1和-2、TGFβ1、PDGFRα和-βmRNA水平升高。TIMP-1核糖核酸酶保护试验(A类)和-2(B类)2至8周龄Tg（灰色条）和WT（白色条）小鼠(C类). 2至10周龄TGFβ1 mRNA的相对RT-PCR。PDGFRα的相对RT-PCR(D类)和-β相对(E类)2-8周龄。每个mRNA均归一化为一个负载控制，如*材料和方法*.每组显示平均值±SEM(n个= 4). **,*P（P）*≤ 0.001; *,*P（P）*对于Tg和WT小鼠，≤0.05。

**图6。**
PDGFRα和β蛋白的增加与激活的ERK-1/2和Akt相关。从指定年龄的Tg和WT小鼠的肝脏中提取蛋白裂解物，并按照*材料和方法*. (A类). Tg的生命(n个=3）和重量(n个=4）4周龄小鼠PDGFRα和-β水平升高。使用非特异性带（n.s.）作为加载控制。(B类). 在所有时间点检测到PDGFRβ蛋白水平升高(顶部). 检测到活性（磷酸化）ERK-1/-2的磷酸化抗体(中部)和Akt(底部)在PDGF-C Tg小鼠的裂解物中，但在WT小鼠中没有。显示了ERK-1/2和Akt的总水平。

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