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.2004年11月;127(5):1497-512.
doi:10.1053/j.gastro.2004.08.001。

核受体SHP介导FXR抑制肝星状细胞并保护肝纤维化

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核受体SHP介导FXR抑制肝星状细胞并保护肝纤维化

斯特凡诺·菲奥鲁奇等。 胃肠病学. 2004年11月.

摘要

背景和目标:法尼体X受体(FXR)是胆汁酸的内源性传感器,通过诱导小异二聚体伴侣(SHP)基因表达抑制胆汁酸合成。本研究的目的是研究FXR是否由肝星状细胞表达并调节其功能。

方法:在猪血清和胆管结扎(BDL)两种啮齿类动物模型上测试了FXR配体的抗纤维化活性。

结果:给猪血清治疗大鼠12周注射1-10 mg/kg 6-乙基鹅去氧胆酸(6-ECDCA)(一种合成的FXR配体),可阻止肝纤维化的发展,并使α1(I)胶原、TGF-β1和α-SMA mRNA的肝表达降低约90%。向BDL大鼠治疗性给予3 mg/kg 6-ECDCA,可使肝纤维化和α1(I)胶原、转化生长因子(TGF)-β1、α-SMA以及组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP)-1和2信使RNA(mRNA)减少70%-80%。CDCA 3 mg/kg和熊去氧胆酸15 mg/kg对BDL大鼠无保护作用。HSC中检测到FXR表达。HSC暴露于FXR配体导致SHP增加3倍,α1(I)胶原和TGF-β1减少约60%-70%,并消除凝血酶和TGF--β1诱导的α1(Ⅰ)胶原mRNA上调。通过逆转录病毒感染和小干扰RNA,我们产生了SHP过度表达和SHP缺乏的HSC-T6。使用这些细胞系,我们证明了SHP结合JunD并抑制凝血酶诱导的衔接蛋白(AP)-1的DNA结合。

结论:通过证明FXR-SHP调节级联可促进肝纤维化的解决,本研究证实FXR配体可能是治疗肝纤维化的一种新的治疗选择。

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