Role of a transductional-transcriptional processor complex involving MyD88 and IRF-7 in Toll-like receptor signaling

doi:10.1073/pnas.0406933101

.2004年10月26日；101(43):15416-21.

doi:10.1073/pnas.0406933101。 Epub 2004年10月18日。

涉及MyD88和IRF-7的转导转录处理器复合体在Toll样受体信号传导中的作用

肯尼亚本田¹, Hideyuki Yanai先生, 水谷达也（Tatsuaki Mizutani）, 英迪奥·根岸, 岛田直也（Naoya Shimada）, 铃木信达, Yusuke Ohba公司, 高冈明诺, 文成叶, Tadatsugu Taniguchi谷口

附属公司

PMID： 15492225
预防性维修识别码： PMC523464型
内政部： 10.1073/pnas.0406933101

涉及MyD88和IRF-7的转导转录处理器复合体在Toll样受体信号传导中的作用

肯尼亚本田等。美国国家科学院程序. 2004.

.2004年10月26日；101(43):15416-21.

doi:10.1073/pnas.0406933101。 Epub 2004年10月18日。

作者

肯尼亚本田¹, Hideyuki Yanai先生, 水谷达也（Tatsuaki Mizutani）, 英迪奥·根岸, 岛田直也（Naoya Shimada）, 铃木信达, 大叶裕介, Akinori Takaoka公司, 文成叶, Tadatsugu Taniguchi谷口

附属

¹日本东京大学医学研究生院和医学院免疫学系，东京都文京区宏7-3-1，东京113-0033。

PMID： 15492225
预防性维修识别码： PMC523464型
内政部： 10.1073/pnas.0406933101

摘要

Toll样受体（TLR）激活对免疫至关重要，其中TLR9亚家族成员TLR9和TLR7的激活导致通过MyD88衔接蛋白强烈诱导I型IFN（IFN-α/β）。然而，TLR信号“输入”如何通过MyD88进行处理以“输出”干扰素基因的诱导仍然是未知的。在这里，我们证明转录因子IRF-7与MyD88相互作用，在细胞质中形成复合物。我们提供证据表明，该复合物还涉及IRAK4和TRAF6，并为干扰素基因的TLR9依赖性激活提供了基础。本研究中定义的复合物代表了信号适配器和效应激酶分子与转录因子的耦合如何调节细胞外信号的处理，以引发其在细胞中的多功能下游转录事件。因此，我们认为这种分子复合物可能起到细胞质转导-转录处理器的作用。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
IRF和MyD88的亚细胞定位。(一)瞬时表达IRF-3的HEK293T细胞的共聚焦图像^YFP公司，IRF-7^YFP公司，我的D88^CFP公司，或TRIF^CFP公司. (b条)HEK293T细胞与MyD88共存的共聚焦图像^CFP公司带IRF-3^YFP公司或IRF-7^YFP公司. (*c（c）*)用IRF-7表达质粒转染HeLa细胞^YFP公司或IRF-3^YFP公司和MyD88^CFP公司。FRET、YFP和CFP图像是使用配备冷却电荷耦合器件相机的反向荧光显微镜采集的。烦恼^C类如文中所述确定，并以假彩色模式呈现，如下照片所示。

**图2。**
CpG-A ODN刺激诱导IRF-7核转位。表达IRF-7的HeLa细胞^YFP公司单独(一)，MyD88型^CFP公司和IRF-7^YFP公司(b条)，或MyD88^CFP公司和IRF-3^YFP公司(*c（c）*)放在延时显微镜上，每分钟成像一次。用1μM CpG-A和DOTAP刺激细胞，并孵育2小时。显示了指定时间段的YFP荧光图像。CFP图像显示MyD88的表达水平。N、核心。

**图3。**
IRF-7与MyD88和TRAF6的关联。(一)IRF-7与MyD88的免疫共沉淀。将不同浓度的pEF-HA-IRF-7（0、0.17、0.5和2.0μg）与pCXN2-FLAG-MyD88（2.0μg。用兔抗HA多克隆抗体免疫印迹IRF-7。用抗FLAG抗体免疫印迹MyD88。(b条)用所示的pEF-HA-IRF-7（2.0μg）和pME-FLAG-TRAF6组合瞬时转染HEK293T细胞，并用抗FLAG抗体对细胞裂解物进行免疫沉淀。(*c（c）*)MyD88缺失突变体的结构示意图。(d日)用HA标记的IRF-7（2.0μg）和FLAG标记的MyD88全长或缺失突变体（2.0μg）的指定组合瞬时转染HEK293T细胞，并用抗FLAG抗体进行免疫沉淀。

**图4。**
通过MyD88和TRAF6激活IRF-7。将HEK293T细胞与p125-Luc（50ng）和MyD88（10ng）、MyD88突变体（10ng）、IRF-3（0、1或10ng）、IRF-7（10ngb条; 0、1或10纳克英寸一和d日)和TRAF6[10纳克英寸b条; 0、1、5或10纳克英寸*c（c）*]. 转染24小时后，收集细胞，并测量荧光素酶活性。

**图5。**
IRAK4参与pDC中TLR9/7依赖性IFN-α诱导。(一)使用NF-κB-luc监测IRF-7表达对MyD88-或TRAF6-介导的NFκB活化的影响。将HEK293T细胞与NF-κB-luc（50 ng）和全长MyD88、突变MyD88（10 ng）、TRAF6（100 ng）和IRF-7（0、1、5或10 ng）的指定组合的表达载体瞬时共转染。转染后24小时测量萤光素酶活性。(b条)由CpG-A或单链RNA刺激的pDC中IFN-α的诱导依赖于MyD88和IRAK4。脾脏pDC（B220⁺CD11c公司^整数细胞），用3μM CpG-A ODN或5μg/ml聚尿酸加DOTAP刺激24 h。用ELISA测定培养上清液中IFN-α的浓度。(*c（c）*)CTTP的示意图，提供了TLR-dependent MyD88信号的模型，该模型可能通过识别的CTTP复合物处理信号以激活不同的转录因子。为了与之前的报告（19-21）保持一致，IRAK1也包括在内，尽管本研究中未检测该分子。该复合物可能处于动态状态，这取决于这些分子在该复合物中的表达水平，如一在IRF-7水平很低的正常生长细胞中，CTTP复合物可能会转移到NF-κB途径，但当其表达水平增加时，可能会发生有利于IRF-7途径的变化，因为IRF-7能够与MyD88和TRAF6相互作用。此外，CTTP复合物可以通过它们在细胞中的不同区室化来调节。尽管该模型与我们目前的数据一致，但需要在生理学背景下进一步阐明，例如，通过检查缺乏IRF-7的DC。

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