Mutations in the AHI1 gene, encoding jouberin, cause Joubert syndrome with cortical polymicrogyria

doi:10.1086/425985

比较研究

.2004年12月；75(6):979-87.

doi:10.1086/425985。 Epub 2004年10月4日。

编码JUBERIN的AHI1基因突变导致伴有皮层多小回的Joubert综合征

特蕾西·迪克森·萨拉查¹, 詹妮弗·西尔哈维, 莎拉·E·马什, 凯莉·M·路易, 莱斯利·C·斯科特, Aithal Gururaj公司, 利哈德·阿尔·加扎利, 阿斯玛·A·阿尔塔瓦里, Hulya Kayserili公司, 拉兹洛·斯特里哈, 约瑟夫·格里森

附属公司

PMID： 15467982
预防性维修识别码：项目经理1182159
内政部： 10.1086/425985

比较研究

编码JUBERIN的AHI1基因突变导致伴有皮层多小回的Joubert综合征

特蕾西·迪克森·萨拉查等。美国人类遗传学杂志. 2004年12月.

.2004年12月；75(6):979-87.

doi:10.1086/425985。 Epub 2004年10月4日。

作者

特蕾西·迪克森·萨拉查¹, 詹妮弗·西尔哈维, 莎拉·马什, 凯莉·M·路易, 莱斯利·C·斯科特, Aithal Gururaj公司, 利哈德·阿尔·加扎利, 阿斯玛·A·阿尔塔瓦里, Hulya Kayserili公司, 拉兹洛·斯特里哈, 约瑟夫·格里森

附属

¹美国加州大学圣迭戈分校神经科学系神经遗传学实验室，邮编：92093-0691。

PMID： 15467982
预防性维修识别码：项目经理1182159
内政部： 10.1086/425985

摘要

Joubert综合征（JS）是一种常染色体隐性遗传疾病，以小脑蚓部发育不全、共济失调、张力减退、动眼神经失用症、新生儿呼吸异常和精神发育迟滞为特征。尽管30多年前就有人描述过这种情况，但对其分子基础仍知之甚少。在这里，我们在三个JS近亲家族中发现了AHI1基因的两个移码突变和一个错义突变，其中一些家族有皮层多小脑回。编码Jouberin蛋白的AHI1是一个选择性剪接信号分子，包含七个Trp-Asp（WD）重复序列、一个SH3结构域和许多SH3结合位点。该基因在胚胎后脑和前脑中强烈表达，我们的数据表明人类小脑和皮层发育都需要AHI1。最近描述的在JS合并肾病患者亚群中编码含有SH3结构域的蛋白质的NPHP1突变表明存在共享途径。

PubMed免责声明

数字

**图A1**
144-2号患者的附加脑图像，显示多小脑回(箭头). MTM在这些平面中不可见。

图1
中的突变*AHI1、，*其编码Jouberin，导致小脑朱砂发育不全、MTM和皮质多微脑回。*A、，*三个近亲家族的基因型显示出与*JBTS3型*基因座。受影响的家庭成员MTI(米太阳光-t吨大脑上的牙齿我maging）010和MTI 115显示整个区域标记的纯合子(*双红条*)而MTI 144家族中受影响的个体仅表现出单一标记的纯合子(*D6S292型*)这表明存在双重重组。带有问号（？）的三角形表示未知的性别和情感状态。*B、，*每个*JBTS3型*-与上述家谱相对应的连锁家族。*顶行，*显示MTI的轴向图像(*变黑的箭*)，额多微脑回(*无遮蔽箭头*)和薄胼胝体(*带C的箭头*).最下面一行，显示水平小脑上脚的中线矢状位图像(箭头). 星号（*）代表大池。图A1（仅在线）显示了144-2号患者的多小脑回。*C、，*与上述家族对应的序列色谱图。MTI 010家族在第8外显子787位显示出单碱基插入，MTI 115家族在第10外显子显示出T1328A点突变，MTI 144家族在1188–89位显示出2碱基缺失，每一个都会导致Jouberin蛋白的有害突变。

图2
外显结构*空气处理接口1*和Jouberin蛋白，包括患者突变。*A、，*该基因编码在约215 kb的基因组DNA中，包含31个外显子，其中2个外显基因选择性剪接，产生较短的亚型。患者突变由箭头指示，发生在外显子8和外显子10。*B、，*预测的全长人类Jouberin蛋白给出了1196-aa的信息，其中包含7个WD40重复序列和一个SH3结构域。

图3
115家族突变（V443D）周围氨基酸的保护。突变缬氨酸（V）突出显示，方框区域显示了不同物种之间的序列保守性。

图4
北区分析*阿希1*（Jouberin）在小鼠中的表达模式。*A、，*用一段*阿希1*对应于外显子6-10。在E7时表达最明显，在E11、E15和E17时仍很强。在～4.7 kb处有一个单一频带(箭头)与鼠标相对应*阿希1*来自人类基因组浏览器的基因。*B、，*用相同方法探测P0龄小鼠器官的总mRNA阿希1碎片。后脑和前脑的表达最强，分别在4.7 kb和3.5 kb处可见两条带(箭头)对应于两个主要的拼接变体（图3）。总mRNA负载控制如下所示。

图5
的RT-PCR阿希1（Jouberin）在不同时间点在小鼠整个大脑、小脑和皮层中的表达。带宽密集度量化（根据*G3PDH公司*对照组）显示，随着发育的进行，Jouberin的表达先增加后减少。最大表达出现在E18和P0的小脑中，最大表达出现在E16和E18的皮层中。成人中的表达减少但持续存在也很明显。*G3PDH公司*控件如下所示。C=阴性对照。

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