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.2004年12月3日;279(49):51376-85.
doi:10.1074/jbc。M406683200。 Epub 2004年9月29日。

神经退行性疾病中多芬和共定位于泛素化内含物中的含缬氨酸蛋白之间的物理和功能相互作用

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神经退行性疾病中多芬和共定位于泛素化内含物中的含缬氨酸蛋白之间的物理和功能相互作用

石垣信介等。 生物化学杂志. .
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摘要

Dorfin是一种RING-IBR型泛素连接酶(E3),可以泛素化突变的超氧化物歧化酶1,该酶是家族性肌萎缩侧索硬化症(ALS)的致病基因。多芬位于各种神经退行性疾病(如ALS和帕金森病(PD))的泛素化内含物(UBI)中。在这里,我们报告了含缬氨酸蛋白(VCP)直接与多芬结合,并且VCP ATP酶活性对多芬的E3活性有着深刻的贡献。利用质谱进行高通量分析,确定VCP为Dorfin相关蛋白的候选物。甘油梯度离心分析表明,内源性Dorfin由400-600-kDa复合物组成,并与内源性VCP共同免疫沉淀。体外实验表明,多芬通过其C末端区域与VCP直接相互作用。这两种蛋白在HEK293细胞的聚集蛋白和ALS和PD受影响神经元的UBI中共定位。VCP(K524A)是VCP的显性阴性形式,降低了Dorfin对突变超氧化物歧化酶1的E3活性,而对Parkin的自泛素化没有影响。我们的结果表明,VCP通过直接相互作用在功能上调节Dorfin,其功能相互作用可能与神经退行性疾病(如ALS或PD)中UBI的形成过程有关。

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