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.2004年9月15日；64(18):6783-90.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1621。

树突状细胞在体内强烈增强过继转移T细胞的抗肿瘤活性

燕燕楼 1, 王刚（Gang Wang）, 格雷戈里·利泽, 格雷斯·J·金, 史蒂文·芬克尔斯坦, 赤光峰, 尼古拉斯·普雷斯蒂夫, 帕特里克·胡
附属公司

树突状细胞在体内强烈增强过继转移T细胞的抗肿瘤活性

燕燕楼等。 癌症研究. .

摘要

树突状细胞（DC）具有通过刺激原始T细胞启动细胞介导免疫反应的能力。然而，利用树突状细胞刺激体内抗原活化的T细胞的研究尚未展开。在这项研究中，我们确定DC疫苗是否可以提高活化的过继转移T细胞的疗效，以诱导增强的抗肿瘤免疫反应。携带表达gp100肿瘤抗原的B16黑色素瘤小鼠接受培养的活化T细胞转基因治疗，以获得特异识别gp100的T细胞受体，同时接种或不接种肽脉冲DC疫苗。在这个模型中，抗原特异性DC疫苗接种诱导细胞因子产生，增强过继转移T细胞的增殖，并增加肿瘤浸润。此外，DC疫苗接种和过继性T细胞转移相结合比单独使用每种治疗方法都能产生更强的抗肿瘤反应。总之，这些发现说明了树突状细胞在过继转移T细胞体内刺激中的一种新的潜在应用，并可能成为癌症免疫治疗的一种有用方法。

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数字

图1
图1
抗原特异性DC疫苗接种后pmel-1 T细胞产生细胞因子体内用黑色素瘤肽抗原hgp100脉冲的DC静脉免疫小鼠25–33或无关的流感核蛋白衍生肽NP366–374在过继转移培养的pmel-1 T淋巴细胞后立即给予IL-2。三天后，从指定的淋巴器官中分离出治疗小鼠（四只小鼠/组）的混合淋巴细胞，并评估pmel-1 T细胞的细胞内IFN生成-γ如果没有额外的在体外刺激。PLN中，外周淋巴结；MLN、，肠系膜淋巴结。
图2
图2
抗原特异性DC疫苗接种后pmel-1 T细胞增殖增强体内.体外用CFSE标记受刺激的pmel-1 T细胞，洗涤并过继转移到B16荷瘤受体小鼠中，然后立即用hgp100脉冲的DC免疫25–33或NP366–374多肽加IL-2给药。5天后，从指定的淋巴器官和(A类)通过流式细胞术或(B类)对每个淋巴腔中pmel-1细胞的绝对数量进行定量。PLN中，外周淋巴结；MLN、，肠系膜淋巴结。
图3
图3
通过将DC疫苗接种与过继转移pmel-1 T细胞和IL-2注射相结合来增强抗肿瘤活性。C57BL/6小鼠皮下接种5×105B16肿瘤细胞。7天后，给荷瘤小鼠静脉注射6×106培养的pmel-1 T细胞，然后立即静脉接种以hgp100为脉冲的DC25–33或NP366–374肽。每天两次注射IL-2，共六次。(A类)肿瘤生长和(B类)在治疗后5周内监测小鼠存活率*P（P）= 0.006; **P（P）=0.003（对于DC/hgp100）与DC/NP。显示的结果是三个独立实验的代表。
图4
图4
连续DC免疫增加了抗肿瘤反应、小鼠存活率和pmel-1 T细胞的持久性。将第80天的B16荷瘤小鼠静脉注射4×106pmel-1 T细胞，然后接种以hgp100为脉冲的DC25–33或NP366–374肽。指示组小鼠每隔6天接受一次强化DC免疫，用肽脉冲DC进行一次、两次或三次总免疫。每次抽真空后立即腹膜内给予IL-2。(A类)肿瘤生长和(B类)监测小鼠存活率，比较免疫方案。(C类)用流式细胞术分析外周血pmel-1细胞百分比（Vβ13+Thy1.1+)在指定时间点的总PBL*P（P）= 0.014; **P（P）= 0.003; ***P（P）=0.021表示一个与连续接种三次DC/hgp100疫苗。数据是两个独立实验的代表，每组共有五只小鼠。（◆）不治疗；pmel-1+（■）DC/hgp100+IL-2（1），（□）DC/NP+IL-2。
图5
图5
过继性pmel-1 T细胞转移和DC免疫前的辐射增强抗肿瘤反应。用500拉德照射7天皮下B16荷瘤小鼠，1天后过继转移pmel-1 T细胞，并用携带hgp100的DC免疫25–33或NP366–374多肽加IL-2给药。对肿瘤生长进行监测，并与未经照射的小鼠进行比较*P（P）=0.009（辐照）与接受DC/hgp100免疫接种的非辐射宿主。数据是两个独立实验的代表，每组共有五只小鼠。非辐射：（◆）不治疗，（■）DC/NP+IL-2，（●）DC/hgp100+IL-2。辐射：（◇）不治疗，（□）DC/NP+IL-2，（○）DC/hgp100+IL-2。
图6
图6
序贯DC疫苗接种加照射结合过继转移pmel-1 T细胞可提供最佳抗肿瘤反应。用500拉德照射7天皮下B16荷瘤小鼠，1天后过继转移pmel-1 T细胞，并用携带hgp100的DC免疫25–33或NP366–374多肽加IL-2给药。此后，指示小鼠每隔6天接受一次或两次DC强化疫苗接种。(A类)治疗后监测小鼠肿瘤生长。(B类)用流式细胞术分析外周血pmel-1细胞百分比（Vβ13+胸腺1.1+)在指定时间点的总PBL*P（P）= 0.013; **P（P）一个=0.021与连续接种三次DC/hgp100疫苗。数据是两个独立实验的代表，每组共有五只小鼠。（◆）不治疗；pmel-1+（■）DC/hgp100+IL-2（1），（□）DC/NP+IL-2。
图7
图7
抗原特异性DC疫苗可增强pmel-1 T细胞对肿瘤的浸润。七天的B16荷瘤小鼠静脉输注pmel-1 T细胞，然后用hgp100脉冲的DC免疫25–33或NP366–374肽加IL-2给药。五天后，采集血液、脾脏和肿瘤，分离淋巴细胞并用流式细胞仪进行分析。(A类)pmel-1（V）的肿瘤浸润淋巴细胞总数百分比β13+Thy1.1+)T细胞。(B类)淋巴细胞总数和每毫克肿瘤中pmel-1细胞的数量。对于(B类)每个数据点代表每组四只老鼠中的一只。(C类和D类)过继转移的pmel-1 T细胞上活化/归巢标记物CD62L和CD44的表达。细胞用抗Thy1.1和V单克隆抗体染色β13鉴定过继转移的pmel-1细胞，然后分别用CD62L和CD44单克隆抗体染色。直方图在pmel-1细胞上选通（Vβ13+Thy1.1+). 特定染色被描述为填充直方图，同型控制被描述为开放直方图。
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