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2004年9月17日;279(38):39541-54.
doi:10.1074/jbc。M403449200。 Epub 2004年7月13日。

糖原合成酶激酶-3beta的基因缺失消除了IkappaBalpha激酶、JNK、Akt和p44/p42 MAPK的激活,但增强了肿瘤坏死因子诱导的细胞凋亡

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糖原合成酶激酶-3beta的基因缺失消除了IkappaBalpha激酶、JNK、Akt和p44/p42 MAPK的激活,但增强了肿瘤坏死因子诱导的细胞凋亡

高田康成等。 生物化学杂志
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摘要

糖原合成酶激酶(GSK)-3β是一种组成型活性、脯氨酸导向的丝氨酸/苏氨酸激酶,通过多种细胞内信号通路控制生长调节和肿瘤发生。GSK-3beta如何调节由肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子诱导的信号通路尚不清楚。在本研究中,我们使用来自GSK-3β基因缺失小鼠的成纤维细胞来了解这种激酶在TNF信号传导中的作用。在野生型小鼠胚胎成纤维细胞中,TNF诱导NF-kappaB活化(通过DNA结合测定),但GSK-3beta的缺失可消除这种活化。这种抑制是由于抑制IkappaBalpha激酶激活和Ikappa Balpha磷酸化、泛素化和降解。TNF诱导的NF-kappaB报告基因转录在GSK-3β基因缺失细胞中也受到抑制。脂多糖、白细胞介素-1β或香烟烟雾冷凝物诱导的NF-kappaB活化在GSK-3beta(-/-)细胞中被完全抑制。GSK-3beta的缺失也可阻断TNF诱导的c-Jun N末端激酶和p44/p42有丝分裂原活化激酶的激活。最令人惊讶的是,TNF诱导的Akt活化也需要GSK-3β的存在。TNF在野生型小鼠胚胎成纤维细胞中诱导NF-kappaB调节基因产物cyclin D1、COX-2、MMP-9、survivin、IAP 1、IAP 2、Bcl-x(L)、Bfl-1/A1、TRAF1和FLIP的表达,但在GSK-3beta(-/-)细胞中未诱导表达,这与TNF诱导的细胞凋亡增强有关,如细胞活力、annexin V染色、,和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶激活。总的来说,我们的结果表明,GSK-3beta在TNF信号传导和其他炎症刺激信号传导中起着关键作用,其抑制作用可以作为抑制肿瘤细胞血管生成、增殖和生存的潜在靶点。

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