Differential requirement for TANK-binding kinase-1 in type I interferon responses to toll-like receptor activation and viral infection

doi:10.1084/jem.20040528

.2004年6月21日；199(12):1651-8.

doi:10.1084/jem.20040528。

I型干扰素对类toll受体激活和病毒感染的应答中对TANK-binding激酶-1的不同需求

安德烈亚·佩里¹, 爱德华·K·周, 茱莉亚·B·古诺, 文成叶, 程根宏（Genhong Cheng）

附属公司

PMID： 15210743
预防性维修识别码： PMC2212814型
内政部： 10.1084/jem.20040528

I型干扰素对类toll受体激活和病毒感染的应答中对TANK-binding激酶-1的不同需求

安德烈亚·佩里等。实验医学杂志. 2004.

.2004年6月21日；199(12):1651-8.

doi:10.1084/jem.20040528。

作者

安德烈亚·佩里¹, 爱德华·K·周, 茱莉亚·B·古诺, 文振业, 程根宏

附属

¹加利福尼亚大学洛杉矶分校微生物、免疫学和分子遗传学系，8-240 Factor Bldg.，10833 Le Conte Ave.，Los Angeles，CA 90095，USA。

PMID： 15210743
预防性维修识别码： PMC2212814型
内政部： 10.1084/jem.20040528

摘要

最近研究表明，TANK-binding kinase-1（TBK1）和诱导型IkappaB激酶（IKK-i）可激活干扰素（IFN）调节因子-3（IRF3），即调节i型干扰素诱导的主要转录因子。在这里，我们通过检测IRF3核转位、信号转导子和转录激活子1磷酸化以及IFN调节基因的诱导，比较了TBK1在I型干扰素对脂多糖（LPS）、polyI:C和病毒攻击反应中的作用和特异性。靶向性破坏TBK1基因的小鼠巨噬细胞中LPS和polyI:C诱导的IFN反应分别被消除和延迟。当受到仙台病毒攻击时，TBK1（-/-）巨噬细胞的IFN反应正常，但TBK1的胚胎成纤维细胞有缺陷。虽然TBK1和IKK-i均在巨噬细胞中表达，但通过Northern印迹分析，在胚胎成纤维细胞中仅检测到TBK1，而未检测到IKK-1。此外，TBK1（-/-）胚胎成纤维细胞中的IFN反应可以通过用野生型IKK-i重建而恢复，但不是缺乏激酶活性的突变型IKK-i。因此，我们的研究表明，TBK1在Toll样受体介导的干扰素应答中起着重要作用，并且在某些细胞类型对病毒感染的应答中与IKK-i是多余的。

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数字

**图1。**
LPS介导的I型干扰素应答激活需要TBK1。TBK1型^+/+肿瘤坏死因子受体1^+/−和TBK1^−/−肿瘤坏死因子受体1^−/−在指定的时间点用10 ng/ml LPS刺激BMM。（A）检测核组分中的IRF3和USF2，作为核蛋白的负荷控制。（B）检测总细胞提取物中的磷酸-STAT1和总STAT1。（C）提取总RNA并通过Q-PCR分析IFNβ、IP-10、IFNα5、IRF7、IL-15和Mx1的表达。

**图2。**
TBK1缺陷BMM对polyI:C有缺陷的I型IFN反应。TBK1^+/+肿瘤坏死因子受体1^+/−和TBK1^−/−肿瘤坏死因子受体1^−/−在指定的时间点用1μg/ml polyI:C刺激BMM。（A）作为负荷控制，对IRF3和USF2的核馏分进行了探测。（B）检测总细胞提取物中的磷酸-STAT1和总STAT1。（C）提取总RNA并通过Q-PCR分析IFNβ、IP-10、IFNα5、IRF7、IL-15和Mx1的表达。

**图3。**
TBK1缺陷BMM诱导正常NF-κB对LPS和polyI:C的反应^+/+肿瘤坏死因子受体1^+/−和TBK1^−/−肿瘤坏死因子受体1^−/−在指定的时间点用10 ng/ml LPS或1μg/ml polyI:C刺激BMM。（A）检测核馏分中的p65和USF2作为负荷控制。（B）通过将核提取物与NF-κB特异性寡核苷酸孵育进行EMSA。（C）提取总RNA，并通过Q-PCR分析ICAM1和IκBα的表达。

**图4。**
TBK1缺乏的BMM对SeV有正常的IFN反应。TBK1型^+/+肿瘤坏死因子受体1^+/−和TBK1^−/−肿瘤坏死因子受体1^−/−BMM在指定的时间点感染SeV。（A）作为负荷控制，对IRF3和USF2的核馏分进行了探测。（B）检测总细胞提取物中的磷酸-STAT1和总STAT1。（C）提取总RNA并通过Q-PCR分析IFNβ、IP-10、IFNα5、IRF7、IL-15和Mx1的表达。

**图5。**
TBK1缺陷的MEF细胞损害了干扰素对SeV的反应。野生型和TBK1^−/−MEF细胞在指定的时间点感染SeV。（A）作为负荷控制，对IRF3和USF2的核馏分进行了探测。检测总细胞提取物中的磷酸-STAT1和总STAT1。（B）提取总RNA并通过Q-PCR分析IFNβ、IP-10、IRF7和IL-15的表达。（C） EMSA通过将核提取物与NF-κB特异性寡核苷酸孵育进行。（D）检测核馏分中的p65和USF2。（E）提取总RNA并用Q-PCR分析ICAM1和IκBα的表达。

**图6。**
IKK公司-我在BMM和MEF中差异表达，并可在SeV感染期间挽救TBK1缺乏症。（A）从BMM、野生型MEF和TBK1中提取的总RNA^−/−通过Northern blot检测MEF中TBK1和IKK的表达-我.28和18条sRNA带显示为加载控制。（B）野生型MEF，TBK1^−/−MEF和TBK1^−/−用野生型TBK1或IKK重组的MEF-我或在指定的时间点，其激酶活性（KA）突变体感染了SeV。检测核馏分中的IRF3、p65和USF2作为负荷控制。检测总细胞提取物中的磷酸-STAT1和总STAT1。（C）与B中一样，用SeV感染细胞，提取总RNA并通过Q-PCR分析IFNβ的表达。

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