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.2004年8月;18(8):1887-905.
doi:10.1210/me.2003-0334。 Epub 2004年5月13日。

类固醇受体辅激活剂-1增强人肝受体同系物1转录活性的分子机制

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类固醇受体辅激活剂-1增强人肝受体同系物1转录活性的分子机制

徐平龙等。 分子内分泌学. 2004年8月.

摘要

肝脏受体同源物1(LRH-1)属于浮石塔拉祖因子1核受体亚家族,其生物学功能刚刚被揭示。LRH-1转录调控的分子机制尚不清楚。在本报告中,我们利用突变和报告基因分析对具有重要调节功能的人类(h)LRH-1的铰链区和近端配体结合域(LBD)进行了详细分析。我们的结果表明,LBD的螺旋1对hLRH-1的活性至关重要,类固醇受体辅激活子(SRC)-1与hLRH-1的LBD直接相互作用,并显著增强hLRH-1的转录活性。共转染实验表明,过度表达的SRC-1增强了hLRH-1介导的胆固醇7-α-羟化酶启动子的激活,并增加了Huh7细胞中内源性胆固醇7-β-羟基化酶的转录。SRC-1和hLRH-1之间的相互作用呈现出一种独特的模式,主要涉及一个包含SRC-1富含谷氨酰胺结构域的区域,以及hLRH-1LBD的螺旋1和活化功能-2。突变和分子模型研究表明,与小鼠LRH-1相似,hLRH-1 LBD的辅激活子结合间隙没有优化。hLRH-1 LBD螺旋1与含有SRC-1富含谷氨酰胺结构域的区域之间的相互作用可以提供额外的稳定力,并增强SRC-1的补充。hLRH-1和SRC-2/转录中间因子2或SRC-3/乙酰转移酶之间也观察到类似的相互作用。此外,转录中介因子2和乙酰转移酶也增强了hLRH-1的转录活性,表明SRC家族成员之间存在功能冗余。这些发现共同证明了螺旋1在辅因子募集中的重要功能作用,并揭示了hLRH-1介导的转录调控和辅因子募集的新分子机制。

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