SIX1 mutations cause branchio-oto-renal syndrome by disruption of EYA1-SIX1-DNA complexes

doi:10.1073/pnas.0308475101

.2004年5月25日；101(21):8090-5.

doi:10.1073/pnas.0308475101。 Epub 2004年5月12日。

SIX1突变通过破坏EYA1-SIX1-DNA复合物导致鳃耳综合征

附属公司

PMID： 15141091
PMCID公司：项目经理419562
内政部： 10.1073/pnas.0308475101

SIX1突变通过破坏EYA1-SIX1-DNA复合物导致鳃耳综合征

Rainer G Ruf公司等。美国国家科学院程序. 2004.

.2004年5月25日；101(21):8090-5.

doi:10.1073/pnas.0308475101。 Epub 2004年5月12日。

附属

¹密歇根大学儿科系，美国密歇根州安阿伯48109。

PMID： 15141091
PMCID公司：项目经理419562
内政部： 10.1073/pnas.0308475101

摘要

在生命的前二十年中，尿路畸形是导致慢性肾功能衰竭的最常见原因。分支-嗅觉（BO）综合征是一种以听力损失为特征的常染色体显性发育障碍。在鳃耳肾综合征（BOR）中，肾脏或尿道畸形是相关的。人类基因EYA1（果蝇眼缺失基因eya的同源物）的单倍体不足会导致BOR和BO综合征。我们最近将BOR/BO综合征（BOS3）的基因座定位到人类染色体14q23.1。在33-megabase临界遗传区间内，我们定位了SIX1、SIX4和SIX6基因，它们在EYA和PAX基因的遗传网络中起作用，以调节器官发生。因此，这些基因代表了BOS3的优秀候选基因。通过外显子的直接测序，我们在四个BOR/BO家族中鉴定出三种不同的SIX1突变，从而确定SIX1是导致BOR和BO综合征的基因。为了阐明这些突变是如何导致疾病的，我们分析了这些SIX1突变在蛋白-蛋白质和蛋白-DNA相互作用方面的功能作用。我们证明，所有三个突变对Eya1-Six1相互作用至关重要，同源域区域内的两个突变对特定Six1-DNA结合至关重要。SIX1突变导致BOR/BO的鉴定为人类耳和肾发育疾病的分子基础提供了见解。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
基因外显子检测到功能丧失突变*SIX1系列*BOR/BO家族F1038的基因(A类)，F1120(B类)和K6/7(C类)，相对于正常控件显示。

**图2。**
*SIX1系列*BOR/BO患者中发现的突变影响蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA的相互作用。小鼠Six1、人类Six1-6和苍蝇So蛋白的Six结构域（SD）和同源结构域（HD）区域的比对（GenBank登录号分别为XP_138167、NP_005973和NP_476733）。注意，数据库中只保存了SIX5 cDNA的部分序列。将细分六个家族蛋白质的四肽装箱（22）。三个*SIX1系列*圈出BOR患者的突变（R110W、Y129C和delE133）。根据人类SIX1蛋白序列对氨基酸位置进行编号。R110和E133是迄今为止分离出的所有六种蛋白质的共同蛋白，Y129也被发现在*Six1型*基因产品以及*果蝇so*基因产物。

**图3。**
(A类)酵母双杂交分析。通过液体β-半乳糖试验分析共转化子激活lacZ表达的能力。Gal4AD–Eya1D猎物构建物与pGBT9载体的共转化物被用作阴性对照。相互作用的强度由β-半乳糖活性单位来判断。三个独立实验（每个实验一式三份）的典型结果（产生的结果基本相同）显示为标准偏差。(B类)凝胶迁移率测定。Six1野生型GST融合蛋白及其突变体与标记的多重聚合（六拷贝）MEF3基序（下划线）孵育。GST单独用与阴性对照相同的DNA探针孵育。仅将DNA探针加载到凝胶上（通道1）。箭头指向移位的复数。

**图4。**
*SIX1系列*突变通过Six1和Eya1的共表达消除了肌生成素启动子MEF3的激活。肌球蛋白荧光素酶报告基因pGL3–6×MEF3与pcDNA3-Six1、pcDNA3_Six1-R110W、pcDNA1-Six1-Y129C、pcDNA2-Six1-delE133、pFlag-Eya1或Six1和Eya1质粒在HEK293细胞中共转染。细胞裂解液中的荧光素酶活性以pCMVβ-半乳糖的β-半乳糖活性作为内部对照进行标准化。每个数据点的活性与控制pCMV载体获得的活性相关。三个独立实验（每个实验重复进行）的平均折叠激活值显示为标准偏差。

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