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.2004;10(12):1371-85.
doi:10.2174/1381612043384907。

吲哚内酰胺和苯内酰胺化合物作为对蛋白激酶C同工酶C1结构域具有结合选择性的新型药物先导

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吲哚内酰胺和苯内酰胺化合物作为新的药物先导,对蛋白激酶C同工酶的C1结构域具有结合选择性

Kazuhiro Irie先生等。 当前药物设计. 2004.

摘要

蛋白激酶C(PKC)同工酶(α,β,βII,γ,δ,ε,eta,θ)是肿瘤启动子的主要受体,并且通过第二信使1,2-二酰基-sn-甘油(DG)在细胞信号转导中起着关键作用。PKC的每个同工酶都参与多种生物事件,表明它是一种新的治疗靶点。由于PKC同工酶包含肿瘤启动子和DG(C1A和C1B结构域)的两个可能结合位点,因此迫切需要设计对单个PKC C1结构域具有结合选择性的药物。我们开发了所有PKC同工酶的合成C1肽库,用于高通量筛选具有这种结合选择性的新配体。该肽库使我们能够确定吲哚内酰胺和苯内酰胺化合物以某种选择性的方式结合到新型PKC同工酶(δ、ε、eta、theta)的C1B结构域,这与佛波酯和DG不同。与其他有效的肿瘤促进剂相比,结构更简单,稳定性更高,已合成了一些吲哚内酰胺和苯内酰胺衍生物,以开发新的PKC同工酶调节剂。我们将重点放在这些化合物的酰胺功能上,因为最近的研究表明,吲哚内酰胺V(ILV)的酰胺氢和羰基氧都与PKCdelta的C1B结构域氢键有关。ILV的几种构象固定类似物的合成表明,在适当位置(2,7)具有疏水链的反式酰胺限制类似物是新型PKC同工酶C1B结构域具有高结合选择性的潜在先导。我们还开发了一种新的内酯类似物苯并内酰胺-V8(17),它对PKCepsilon和PKCeta的C1B结构域具有显著的结合选择性。此外,我们使用PKC C1同源结构域的合成方法阐明了二酰甘油激酶β和γ是佛波酯的新靶点。

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