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.2004年6月24日;23(29):4993-5003.
doi:10.1038/sj.onc.1207655。

一氧化氮通过NF-kappa B的失活和Bcl-xl的表达抑制TRAIL介导的前列腺癌细胞凋亡

附属公司

一氧化氮通过NF-kappa B的失活和Bcl-xl的表达抑制TRAIL介导的前列腺癌细胞凋亡

萨拉·韦尔塔-耶佩兹等。 癌基因. .

摘要

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)已被证明在诱导癌细胞凋亡方面具有选择性,对正常组织的毒性最小,这促使其在癌症治疗中的潜在应用。然而,并非所有癌症都对TRAIL介导的凋亡敏感,因此,必须首先使TRAIL耐药的癌细胞对TRAIL敏感。用一氧化氮供体(例如(Z)-1-[2-(2-氨基乙基)-N-(2-氨乙基)氨基]二氮-1-ium-1,2-二元酸盐(DETANONOate))致敏CaP细胞对TRAIL诱导的凋亡和协同作用进行治疗前列腺癌(CaP)细胞系(DU145,PC-3,CL-1和LNCaP)。研究了DETANONOate介导致敏的机制。DETANONOate抑制了EMSA评估的NF-kappa B组成活性。此外,p50被DETANONOate S-亚硝基化,从而抑制NF-kappa B。化学抑制剂Bay 11-7085抑制NF-kappa B活性,如DETANOOate,使CaP对TRAIL凋亡敏感。此外,DETANONOate下调了受NF-kappa B转录调控的Bcl-2相关基因(Bcl-(xL))的表达。使用Bcl-。DETANONOAT在野生型中抑制荧光素酶活性,并且对突变细胞没有影响。抑制NF-kappa B导致Bcl-(xL)表达下调,并使CaP对TRAIL诱导的凋亡敏感。通过化学抑制剂2-甲氧基青霉素A(3)抑制Bcl-(xL)功能,证实了Bcl-在TRAIL凋亡调节中的作用,这导致细胞对TRAIL凋亡敏感。检测DETANONOate和TRAIL对细胞凋亡的信号传导。DETANONOate通过诱导膜去极化和释放适量的细胞色素c和Smac/DIABLO改变线粒体,而caspase 9和3没有下游激活。然而,DETANONOate和TRAIL的联合作用导致线粒体途径激活、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9和3激活,并诱导细胞凋亡。这些发现表明,DETANONOate介导的CaP对TRAIL诱导的凋亡的敏感性是通过抑制构成性NF-kappa B活性和Bcl-(xL)表达来实现的。

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