Cell swelling, heat, and chemical agonists use distinct pathways for the activation of the cation channel TRPV4

doi:10.1073/pnas.0303329101

.2004年1月6日；101(1):396-401.

doi:10.1073/pnas.0303329101。 Epub 2003年12月22日。

细胞肿胀、发热和化学激动剂使用不同的途径激活阳离子通道TRPV4

J弗里斯¹, H渡边, A杨森, G德罗格曼, T Voets公司, B尼利乌斯

附属公司

PMID： 14691263
预防性维修识别码： PMC314196型
DOI（操作界面）： 10.1073/pnas.0303329101

细胞肿胀、热和化学激动剂使用不同的途径激活阳离子通道TRPV4

J弗里斯等。美国国家科学院程序. 2004.

.2004年1月6日；101(1):396-401.

doi:10.1073/pnas.0303329101。 Epub 2003年12月22日。

作者

J弗里斯¹, H渡边, A杨森, G德罗格曼, T Voets公司, B尼利乌斯

附属

¹比利时鲁汶B-3000鲁汶卡托利克大学Gasthuisberg校区生理学系。

PMID： 14691263
预防性维修识别码： PMC314196型
DOI（操作界面）： 10.1073/pnas.0303329101

摘要

TRPV4是瞬时受体电位（TRP）家族香草类受体亚群中的一种Ca（2+）和Mg（2+）可渗透的阳离子通道，它与包括脑和血管内皮在内的多种组织中的Ca（2+）依赖性信号转导有关。TRPV4激活刺激包括渗透性细胞肿胀、热、佛波酯化合物和5'，6'-环氧二十碳三烯酸，一种花生四烯酸（AA）的细胞色素p450环氧合酶代谢产物。目前尚不清楚这些不同的激活因子如何在通道开放时聚合。在此，我们证明磷脂酶A（2）（PLA（2。将第三跨膜结构域N末端的酪氨酸残基（Tyr-555）突变为丙氨酸会强烈削弱4alpha-phorbol 12,13-二酸盐和热量对TRPV4的激活，但对细胞肿胀或AA的激活没有影响。我们得出结论，TRPV4激活刺激通过不同的途径促进通道开放。细胞肿胀通过AA的PLA（2）依赖性形成激活TRPV4，随后通过细胞色素p450环氧合酶依赖性途径代谢为5'，6'-环氧碳三烯酸。苯酚酯和热量通过一种独特的PLA（2）-和细胞色素p450环氧合酶非依赖性途径进行运作，该途径严重依赖于第三跨膜结构域N末端的芳香残基。

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数字

**图1。**
TRPV4的低渗诱导激活不需要Tyr-253。(A类)25%低渗溶液刺激对[Ca的影响²⁺]_我非转染（NT）HEK细胞（虚线）和转染Y253F突变体的细胞（实线）。(B类，左）平均值[Ca²⁺]_我低张刺激引起NT细胞增加(n个=31），WT TRPV4转染细胞（HTS，n个=32）和用酪氨酸激酶抑制剂PP1（10μM；n个=22）或染料木素（Gen；100μM；n个= 23). (B类，右）平均值[Ca²⁺]_我低张细胞肿胀（HTS）诱导Y253F转染细胞增加；n个=22），1μM4α-PDD（4αPDD；n个=18），10μMAA(n个=21），并加热至42°C（加热；n个= 22). 对于每一种情况，都要汇集至少三个独立实验的数据。

**图2。**
解放军的影响₂-[Ca上的抑制剂pBPB²⁺]_我在表达WT TRPV4的HEK细胞中。(A类)25%低渗溶液刺激对[Ca的影响²⁺]_我非转染（NT）HEK细胞（虚线）、TRPV4转染细胞（实线）和用100μM pBPB处理的TRPV4转基因细胞（虚线上）。注意基础[Ca显著升高²⁺]_我TRPV4转染细胞中的水平（见图7）。(B类)抑制低渗诱导[Ca的剂量-反应曲线²⁺]_我增加pBPB（○）和ACA（•）。(C和D类)与相同A类，除了用1μM4α-PDD刺激(C)或10μM AA(D类). (E类)平均值[Ca²⁺]_我4种不同PLA处理的NT细胞和TRPV4转染细胞对1μM4α-PDD、25%低渗溶液、10μM AA和加热至42°C的反应增加₂抑制剂（100μM pBPB、10μM OBAA、20μM AACOCF_三和20μM ACA）。对于每种情况，n个在至少三个独立实验中≥16。*，*P（P）*与未处理的TRPV4表达细胞相比，<0.05。

**图3。**
解放军的影响₂抑制剂pBPB对表达WT TRPV4的HEK细胞全细胞电流的影响。(A类)TRPV4转染的HEK细胞中-80和80 mV全细胞电流的时间进程，显示低渗溶液（HTS）刺激时的电流激活。(B类)在所示时间点获得的电流-电压关系A类(C和D类)与相同A类和B类除100μM pBPB外。注意，没有观察到电流激活。(E类和如果)与中相同A类和B类除1μM4α-PDD刺激转染TRPV4的HEK细胞外。(*G公司*和*H（H）*)与中的相同E类和如果表明pBPB对4α-PDD诱导的TRPV4活化缺乏作用。

**图4。**
细胞色素P450环氧酶阻滞剂抑制低氧诱导的TRPV4激活。(A类)25%低渗溶液刺激对[Ca的影响²⁺]_我在未经处理的TRPV4转染的HEK细胞（实线）和经咪康唑处理的TRPV4转染HEK细胞中（10μM；虚线）。(B类)咪康唑（10μM）和17-ODYA（10μM）对[Ca升高的影响²⁺]_我由低张刺激（填充棒）和加热至42°C（开放棒）引起。对于每种情况，n个至少在三个独立实验中≥22。*，与未经处理的TRPV4表达细胞相比，存在显著差异。

**图5。**
各种激活刺激对[Ca的影响²⁺]_我在表达TRPV4 YS突变体（Y555A/S556A）的HEK细胞中。(A类–D类)钙的时间进程²⁺用1μM4α-PDD刺激非转染细胞（虚线）和表达YS突变的细胞（实线）中的浓度(n个= 65) (A类)，加热至42°C(n个= 34) (B类)，25%低渗溶液(n个= 27) (C)，或10μM AA(n个= 24) (D类). (E类)平均值[Ca²⁺]_我非转染HEK细胞和转染TRPV4 WT、Y555A、Y455F、S556A、Y555A/S556A和Y555F/S556A的HEK细胞分别对1μM 4α-PDD、10μM AA、25%低渗溶液和加热至42°C的反应增加。对于每种情况，n个在至少三个独立实验中≥17。*，与表达WT TRPV4的细胞相比，差异显著。

**图6。**
YS突变通过激动剂刺激和低渗肿胀对TRPV4电流激活的影响。(A类–*H（H）*)-80和+80 mV时全细胞电流的时间进程(*A、 C、E*、和*G公司*)以及在指定时间点获得的电流-电压关系(*B、 D、F*、和*H（H）*)在表达Y555A/S556A突变的HEK细胞中，显示对4α-PDD缺乏反应(A类和B类)并加热至42°C(C和D类)和25%低渗溶液刺激时的电流激活(E类和如果)和10μMAA(*G公司*和*H（H）*). (我)用1μM 4α-PDD刺激非转染细胞，在-80 mV时，内脏电流密度最大增加(n个=7），表达WT TRPV4的细胞(n个=6）和F548A(n个=5），Y555A/S556A（YS/AA；n个=11）和Y552A(n个=6）突变体。(J型)在未转染细胞和表达WT和突变TRPV4的细胞中，通过25%低渗、10μM AA和加热至42°C激活的平均内向电流的比较(n个= 5–13). *, 与表达WT TRPV4的细胞相比，差异显著。

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