The tissue plasminogen activator-plasminogen proteolytic cascade accelerates amyloid-beta (Abeta) degradation and inhibits Abeta-induced neurodegeneration

doi:10.1523/JNEUROSCI.23-26-08867.2003

.2003年10月1日；23(26):8867-71.

doi:10.1523/JNEUROSCI.23-26-08867.2003。

组织纤溶酶原激活物-纤溶酶酶原蛋白水解级联加速淀粉样β（Abeta）降解并抑制Abeta诱导的神经退行性变

杰里·梅尔乔尔¹, 罗伯特·鲍拉克, 西德尼·斯特里克兰

附属公司

PMID： 14523088
预防性维修识别码：项目经理C6740393
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.23-26-08867.2003

组织纤溶酶原激活物-纤溶酶酶原蛋白水解级联加速淀粉样β（Abeta）降解并抑制Abeta诱导的神经退行性变

杰里·梅尔乔尔等。神经科学. 2003.

.2003年10月1日；23(26):8867-71.

doi:10.1523/JNEUROSCI.23-26-08867.2003。

作者

杰里·梅尔乔尔¹, 罗伯特·鲍拉克, 西德尼·斯特里克兰

附属

¹美国纽约洛克菲勒大学神经生物学和遗传学实验室，邮编10021。

PMID： 14523088
预防性维修识别码：项目经理C6740393
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.23-26-08867.2003

摘要

淀粉样β（Abeta）肽的积累取决于其生成和清除。为了更好地定义清除途径，我们评估了组织纤溶酶原激活物（tPA）-纤溶酶系统在体内阿贝塔降解中的作用。在两种不同的阿尔茨海默病小鼠模型中，大脑中长期升高的Abeta肽与纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的上调和tPA-纤溶酶系统的抑制相关。此外，Abeta注射到缺乏tPA或纤溶酶原的小鼠海马持续存在，诱导PAI-1表达，导致小胶质细胞活化和神经元损伤。相反，注射到野生型小鼠体内的阿贝塔能迅速清除，不会导致神经元退化。因此，tPA-纤溶酶蛋白水解酶级联有助于Abeta的清除，而该系统活性的降低可能有助于阿尔茨海默病的进展。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
在Tg2576小鼠中，tPA活性降低，PAI-1表达增加。Tg2576和年龄匹配的野生型（WT）小鼠脑切片(n个=5-7）就地酶谱测定tPA活性。12周大的海马体、杏仁核和下丘脑中的暗溶区较小(B类)和12个月大(D类)Tg2576小鼠与野生型小鼠的比较(*A、 C类*). 12周龄Tg2576小鼠PAI-1免疫反应增强(F类)而与年龄匹配的室友对照组则没有(E类). 12个月时，Tg2576(*H（H）*)和同窝非转基因“野生型”(*G公司*)海马中PAI-1表达水平相似。CA2和CA3表示各自的海马亚区。

**图2。**
定量TgCRND8小鼠（阴影条）、Tg2576小鼠（开放条）及其年龄匹配的非转基因对照（WT、实心条）海马和杏仁核中tPA活性。这两组对照组的数值相等，并取其平均值。有关详细的统计分析，请参阅结果。

**图3。**
tPA或纤溶酶原缺乏的小鼠在注射Aβ后表现出PAI-1诱导和持续的Aβ沉积。*t驻车辅助系统*-/-,*plg公司*-/-，和C57BL/6（WT）小鼠(n个=5-7）注射Aβ₄₀进入海马CA1区。PAI-1表达（亮绿色荧光，用箭头突出显示）在Aβ的存在下上调*t驻车辅助系统*-/- (B类)和*plg公司*-/- (C类)小鼠，但非野生型小鼠(A类). 免疫组织化学分析显示Aβ在*t驻车辅助系统*-/- (E类)和*plg公司*-/- (F类)但不是野生型(D类)小鼠注射后3d。Aβ₄₀存放在*t驻车辅助系统*-/-和*液化天然气*-/-F4/80染色评估小鼠引起小胶质细胞活化(*H（H）*和我分别为；与…相比*G公司*)荧光翡翠B染色评估神经元变性(*K（K）*和*L（左）*分别为；与…相比J型).

**图4。**
Aβ免疫反应的定量(A类)，小胶质细胞激活(B类)和神经变性(C类)野生型（开放式酒吧），*t驻车辅助系统*-/-（实心钢筋），以及*plg公司*-/-小鼠（孵化的条）。详细统计分析见结果。

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