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.2003年10月；163(4):1653-62.
doi:10.1016/S0002-9440（10）63522-5。

成纤维细胞生长因子1型和2型在四氯化碳诱导的肝损伤和纤维化中的作用

俞春冬 1, 王芬（Fen Wang）, 金成流, 黄新强, 大卫·L·米勒, 克劳迪奥·巴西利科, 华莱士·L·麦基汉
附属公司

成纤维细胞生长因子1型和2型在四氯化碳诱导的肝损伤和纤维化中的作用

俞春冬等。 美国病理学杂志. 2003年10月.

摘要

小鼠肝细胞特异性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）4的基因组消融显示，FGF信号在胆固醇和胆汁酸代谢以及损伤后肝小叶恢复中发挥作用，而不影响肝脏发育或肝细胞增殖。尽管所有23种FGF多肽在肝脏中的潜在作用尚不清楚，但研究最广泛的原型FGF1和FGF2存在，并与肝细胞体外生长和功能有关。为了确定FGF1和FGF2是否在对损伤和纤维化的反应中发挥作用，我们检测了急性和慢性接触四氯化碳（CCl（4））对FGF1-和FGF2-缺乏小鼠肝脏的影响。急性CCl（4）暴露后，FGF1（-/-）FGF2（-/--）小鼠表现出与FGFR4缺乏相似的血清丙氨酸转氨酶加速释放，但对整体肝小叶恢复或胆汁酸代谢没有影响。FGF1（-/-）FGF2（-/--）小鼠表现出与肝星状细胞激活和迁移受损相关的α-平滑肌肌动蛋白和结蛋白正常增加，但肝星状上皮细胞衍生基质胶原α1（I）合成水平降低。慢性CCl（4）暴露导致的肝纤维化在FGF1/FGF2缺乏小鼠的肝脏中显著降低。这些结果表明FGF1和FGF2在特异性损伤诱导的肝基质沉积和肝纤维化形成中具有激动作用，是预防肝纤维化的潜在靶点。

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数字

图1。
图1。
急性CCl后FGF1（−/−）FGF2（−/−）肝脏的加速损伤4治疗。答：急性CCl后血浆ALT水平4治疗。如前所述，使用GP-转氨酶试剂盒（编号505-P；西格玛，密苏里州圣路易斯）测量ALT活性。数值为平均值±标准偏差(n个=4只小鼠）。24、38和48小时时，FGF1（−/−）FGF2（−/−）和WT小鼠之间的差异显著性为P（P）<0.05。B类：急性CCl后肝细胞DNA合成4治疗。如材料和方法中所述，通过BrdU掺入评估DNA合成。数值为平均值±标准偏差(n个=4只小鼠）。38和48小时时，FGF1（−/−）FGF2（−/−）和WT小鼠之间的差异显著性为P（P）< 0.02.抄送：急性CCl后的生命与总体重比率4治疗。按照说明切除肝脏并称重。数值为平均值±标准偏差(n个=4只小鼠）。FGF1（−/−）FGF2（−/−）和WT肝脏之间的差异显著性为P（P）>所有时间点均为0.05。
图2。
图2。
急性CCl后FGF1（−/−）FGF2（−/−）和WT小鼠肝脏的组织学4治疗。制备石蜡包埋切片并用H&E染色，如材料和方法所述。注意CCl后38小时中心带严重损伤和细胞碎片4相对于WT，在FGF1（−/−）FGF2（−/−）肝脏中。原始放大倍数，×150。
图3。
图3。
急性CCl后FGF1（−/−）FGF2（−/−）肝脏中胶原α1（I）表达的诱导减少4治疗。在急性CCl后的指定时间，从每组三只小鼠中分离出总的肝脏RNA4按照材料和方法中的描述，在通过RNase保护和胶原蛋白α1（I）mRNA的相对强度进行分析之前，对处理进行汇总。未经处理的野生型WT肝脏中的信号被赋值为1，所有其他处理表示为未经处理野生型的折叠变化。P、 标记的RNA探针。显示的放射自显影是两个独立复制品的代表。
图4。
图4。
FGF1和FGF2都有助于诱导急性CCl后肝脏中的胶原蛋白α1（I）4管理。如图3所示，测定并定量胶原蛋白α1（I）mRNA▶ 在CCl后48小时使用来自具有指示表型的小鼠的三个肝脏的50μg合并总RNA4处理，但指示的未处理WT（WT-0）对照除外。显示的放射自显影是三个独立复制品的代表。
图5。
图5。
急性CCl后FGF1（−/−）、FGF2（−/-）和WT肝脏中α-SMA和结蛋白表达缺乏差异4治疗。答：肝组织提取物中α-SMA和结蛋白的表达。急性CCl后指定时间内指定表型小鼠的肝脏4切除治疗；收集每个治疗组的三个肝脏提取物，并通过免疫印迹分析（见材料和方法）。显示的放射自显影是三个独立复制品的代表。B类：组织切片中表达α-SMA的活化HSC的免疫化学分析。CCl后72小时存活4按照图2所示处理治疗并制备组织切片▶ . 原始放大倍数，×100。
图6。
图6。
急性CCl后FGF1（−/−）FGF2（−/−）肝脏TGF-β1表达的正常激活4治疗。如材料和方法中所述，使用50μg从三个肝脏分离的总RNA，通过RPA测定TGF-β1mRNA。TGF-β1条带的强度如图3所示进行量化▶ 并且相对于未处理的WT表达，赋予值1。显示的放射自显影是两个独立复制品的代表。
图7。
图7。
慢性CCl后FGF1（−/−）FGF2（−/−）肝脏纤维化减少4管理。答：所示类型的小鼠受到慢性CCl4治疗21天，如材料和方法所述。肝脏被切除；制备组织切片并用H&E染色(顶部)或天狼星红(底部).B类：肝脏切片中胶原蛋白的定量分析。如材料和方法中所述，对WT或FGF1（−/−）FGF2（−/−）小鼠切片中的总肝胶原进行定量。数值为平均值±SD(n个=4只小鼠）。第21天，FGF1（−/−）FGF2（−/−）和WT小鼠之间的差异显著性为P（P）< 0.02. 原始放大倍数，×60(A类).
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