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.2003年6月;36(6):434-43.
doi:10.1021/ar020124b。

合成二酰甘油(DAG)和DAG-内酯作为蛋白激酶C(PK-C)的活化剂

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合成二酰甘油(DAG)和DAG-内酯作为蛋白激酶C(PK-C)的活化剂

维克多·E·马尔克斯等。 Acc化学研究. 2003年6月.

摘要

蛋白激酶C(PK-C)在细胞信号转导中的核心作用使其成为癌症和其他疾病的重要治疗靶点。我们开发了一系列4,4-二取代γ-丁内酯,它们含有一个限制性甘油主链(DAG-内酯),作为PK-C的强效选择性活化配体,其亲和力接近结构复杂的天然产物激动剂,如佛波酯。这个账户追踪这些分子的设计和构造。最初,我们研究了减少与DAG转化为DAG内酯相关的熵罚的后果。然后,利用分子模型来扩展因与佛波酯络合的C1结构域的新解决的晶体结构而产生的见解,我们将氨基酸特异的支链疏水链纳入其中,以提供新一代具有与PK-C结合的低纳米极性亲和力的DAG-内酯。根据疏水性取代的特定模式,一些DAG-内酯能够诱导单个PK-C同工酶选择性移位到不同的细胞隔室,并且由于这些疏水性相互作用的特殊性质影响生物结果,其中一些化合物表现出细胞特异性抗肿瘤活性。利用一组结构简单但功能强大的分子来指导特异性PK-C同工酶易位的能力,为工程化大量具有新生物功能的分子提供了强有力的工具。

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