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.2003年6月24日;100(13):7785-90.
doi:10.1073/pnas.1432908100。 Epub 2003年6月12日。

有效的血管内皮生长因子阻滞剂对既定肿瘤和转移的逆转作用

附属公司

有效的血管内皮生长因子阻滞剂对既定肿瘤和转移的逆转作用

黄建忠等。 美国国家科学院程序. .

摘要

血管内皮生长因子(VEGF)是胚胎发育和肿瘤发生过程中血管生长的关键促进剂。迄今为止,对血管内皮生长因子拮抗剂的研究主要集中于阻止微小残留癌模型的进展。与此一致,最近的临床试验表明,阻断VEGF可能通过阻止新生血管生成来阻止癌症进展。然而,VEGF也是内皮-血管壁细胞相互作用的关键介质,这一作用可能有助于晚期肿瘤中成熟血管的完整性。在这里,我们报告使用最近描述的VEGF-Trap高亲和力阻断VEGF,可以消除已建立的异种移植物中成熟的、预先存在的血管系统。血管系统消失后,肿瘤明显消退,包括肺微转移的消退。因此,相对较低水平的VEGF对血管完整性的作用可能对维持甚至很小的肿瘤肿块至关重要。有效阻断VEGF可能为体积庞大、转移性癌症患者提供新的治疗选择。

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数字

图1。
图1。
VEGF-Trap导致异种血管退化,随后肿瘤消退。在NCR裸鼠中建立异种移植物,并允许其生长5周。(A类)随机杀死一组小鼠(n个=10)提供第0天的控制(平均重量5.8±1.1 g)。其余小鼠分为两组,每周注射两次VEGF-Trap(500μg)或等量的人Fc蛋白。在开始注射后的第1、5、8、15和27天处死小鼠(平均肿瘤重量±SEM:5.5±1.02、4.2±0.66、3.9±0.87、3.5±0.91和2.7±0.8g)。只有接受治疗的小鼠存活到第36天(平均肿瘤重量±SEM:1.2 g±0.3 g,P(P)<0.0002 vs.第0天对照)。误差条表示平均值的标准误差。(B)异种移植物最初在第0天具有丰富的血管。(C)到第15天,表面血管消失,肿瘤变得苍白且灌注不良。箭头表示对侧非肿瘤肾(近似尺寸:10×5 mm)inBC. (D类)随着肿瘤消退(第36天),天然同侧肾脏(箭头)随后再次出现。
图2。
图2。
在VEGF-Trap注射过程中,管腔灌注以及血管内皮和血管壁间隔的逐渐减少。第0天代表VEGF陷阱治疗前的肿瘤血管系统。死亡前,在每个时间点选择的小鼠进行血管内注射荧光素标记的焦糖乳杆菌凝集素。荧光素标记的血管系统逐渐减少,首次注射VEGF-Trap后1天可检测到。对于内皮细胞的免疫染色(中柱),PECAM-1染色的血管在第一次给药VEGF-Trap后减少,在27和36天内残留的免疫阳性细胞很少(箭头所示)。坏死区域(星号)围绕着有存活血管的存活区域。对于血管壁细胞的免疫染色(右栏),在一次VEGF-Trap剂量后,观察到αSMA阳性染色减少,在27和36天时,可以看到少量剩余的αSMA阴性血管,直径相对较大(箭头所示)。(比例尺,200μm)
图3。
图3。
VEGF-Trap治疗期间血管截断。(A类)凝集素灌注切片共焦显微镜下的第0天肿瘤切片。计算机算法指定的颜色表示血管的相对空间方向。(B)第一天观察到血管截断,中场分支(箭头)突然终止。大血管分支减少也很明显。(比例尺,100μm)
图4。
图4。
内皮细胞和血管壁细胞群同时发生凋亡,在开始VEGF-Trap注射后1天可检测到。进行双标记研究以识别内皮细胞和招募的血管壁细胞(分别使用抗PECAM和抗αSMA抗体)和凋亡(使用TUNEL分析)。TUNEL阳性细胞核(红色)与内皮细胞共定位(A类,灰色信号)和血管壁细胞(B,灰色信号)。(比例尺,25μm)
图5。
图5。
在VEGF-Trap诱导的回归过程中,VEGF和Ang-2的异种移植物表达增加,同时VEGFR-2表达减少。第0天VEGF表达低(A类)但在第36天显著增加(B). 血管内皮生长因子(VEGF)缺乏时,血管紧张素-2(Ang-2)的表达可导致血管退化,从第0天起同样增加(C)到第36天(D类). VEGFR-2表达从第0天开始下降(E类)到第36天(F类). (原始放大倍数,×4.)
图6。
图6。
VEGF陷阱注射开始后36天,肺转移灶的大小减小。第0天对照组的肺微转移(A类)和肿瘤36天(B)VEGF-Trap治疗开始后(箭头所示)。(比例尺,50μm)在VEGF-Trap给药期间,荷瘤动物的肺转移发生率和邻近肺微血管的模式没有显著变化,但直径有显著变化(C),卷(D类),和单元格计数(E类)显著降低。

中的注释

  • 建造一个更好的陷阱。
    Hood JD,Cheresh DA。 Hood JD等人。 美国国家科学院院刊,2003年7月22日;100(15):8624-5. doi:10.1073/pnas.1633646100。Epub 2003年7月14日。 美国国家科学院院刊,2003年。 PMID:12861079 免费PMC文章。 没有可用的摘要。

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