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。2003年2月3日；22(3):502-14.
doi:10.1093/emboj/cdg039。

根-ICAM-2复合物晶体结构揭示ERM蛋白识别粘附分子的结构基础

滨田圭介 1, 清水俊崎, Shigenobu Yonemura公司, 津田昭一郎, 藤本佐彦（Sachiko Tsukita）, 木岛俊雄
附属机构

根-ICAM-2复合物晶体结构揭示ERM蛋白识别粘附分子的结构基础

滨田圭介等。 欧洲工商管理硕士J。 。

摘要

ERM（ezrin/radidin/moesin）蛋白在形成膜相关细胞骨架时识别粘附分子的细胞质域。在这里，我们报道了根素FERM（4.1和ERM）结构域与ICAM-2细胞质肽复合的晶体结构。ICAM-2肽的非极性区域包含RxxxTYxVxxA序列基序，以形成β链和短的3（10）-螺旋。它结合由β-β结合和几个侧链相互作用介导的磷酸酪氨酸结合（PTB）样亚结构域C的凹槽。ICAM-2肽与FERM结构域的结合方式不同于NPxY基序肽与典型PTB结构域的连接方式。基于晶体结构的突变分析揭示了识别的决定因素，并首次揭示了粘附分子和ERM蛋白之间的物理联系。

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数字

无
图1。与ICAM-2尾肽结合的根蛋白FERM结构域的整体结构。(A类)通过带状表示将基数FERM结构域结合到ICAM-2肽的视图。ICAM-2肽以蓝色显示。radixin FERM结构域由亚结构域A（浅蓝色）、B（红色）和C（棕色）组成。连接体A–B（残基83–95）和B–C（残基196–203）为灰色，C末端连接体为绿色。(B类)2中的ICAM-2肽模型如果o个–如果c（c）电子密度图在1σ水平上反相。氨基酸残基用一个字母代码的标签表示。括号中的标签表示其侧链未在地图中定义的终端残留物。(C类)基于小鼠ICAM-2细胞质尾部序列合成的28-残基肽用于结构工作。基本残基为蓝色。该肽有两个基本区域和它们之间的一个非极性区域。当前地图上定义的16个肽残基被装箱。与基数FERM域结合的关键残基下划线（见正文）。短β链（残基7–10）和一条310螺旋线（驻留12–15）用箭头和圆柱表示。
无
图2。根蛋白FERM结构域对ICAM-2尾肽的识别。(A类)从图11A所示的同一方向观察基数FERM域的表面静电势。范德瓦尔斯表面上绘制了正电位（蓝色，+14 kT/e）和负电位（红色，-14 kT/e）。在复合晶体中发现的ICAM-2肽显示在棒状模型中。无序的C末端基本区域由虚线箭头表示。(B类)子结构域C上的ICAM-2结合槽主要由螺旋α1C和链β5C的疏水残基形成。结合的ICAM-2肽显示在透明带模型中。(C类)ICAM-2肽（蓝色）和亚结构域C（棕色）之间相互作用的示意图。氢键用虚线表示。(天)FERM–ICAM-2复合物中发现的ICAM-2肽显示为棒状模型（浅蓝色），其相互作用残基来自子结构域C（棕色）。氢键用虚线表示。(E类)近距离观察ICAM-2肽与来自C亚结构域的His288介导的FERM结构域之间的疏水和氢键相互作用。
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图2。根蛋白FERM结构域对ICAM-2尾肽的识别。(A类)从图11A所示的同一方向观察基数FERM域的表面静电势。范德瓦尔斯表面上绘制了正电位（蓝色，+14 kT/e）和负电位（红色，-14 kT/e）。在复合晶体中发现的ICAM-2肽显示在棒状模型中。无序的C末端基本区域由虚线箭头表示。(B类)子结构域C上的ICAM-2结合槽主要由螺旋α1C和链β5C的疏水残基形成。结合的ICAM-2肽显示在透明带模型中。(C类)ICAM-2肽（蓝色）和亚结构域C（棕色）之间相互作用的示意图。氢键用虚线表示。(天)FERM–ICAM-2复合物中发现的ICAM-2肽显示为棒状模型（浅蓝色），其相互作用残基来自子结构域C（棕色）。氢键用虚线表示。(E类)近距离观察ICAM-2肽与来自C亚结构域的His288介导的FERM结构域之间的疏水和氢键相互作用。
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图3。C亚结构域和FERM-结合肽的序列比对。(A类)FERM结构域C子域与相关PTB结构域的二级结构元素和序列比对。小鼠根素（mRAD）的FERM亚结构域C及其相关蛋白与位于顶部的根素FERM子结构域C的二级结构元素对齐：α-螺旋（蓝色矩形）和β-链（红色箭头）。相同的残留物以黄色突出显示。对齐的FERM亚结构域C为小鼠根蛋白（mRAD）、moesin（mMOE）、ezrin（mEZR）、merlin（mMRL）、人带4.1（hB41）、talin（hTAL）、蛋白酪氨酸磷酸酶D1（hPTPD1）和Fas相关蛋白酪氨酸磷酸酯酶1（hFAP1）。对齐的PTB域是IRS-1 PTB域（hIRS1）和X11 PTB（hX11）。这些PTB结构域的二级结构元素用蓝线（α-螺旋线）和红线（β-链）装箱。小鼠FERM结构域与人类的结构域具有100%的同源性，与其他哺乳动物同源物的结构域的同源性大于99.7%。蓝色圆圈表示根素C亚结构域残基与ICAM-2肽相互作用。(B类)结合ERM蛋白的粘附分子和相关粘附分子的膜旁细胞质区域的序列比对。碱性和酸性残留物分别以蓝色和红色显示。位于N末端区域的基本簇被加下划线。经常出现在N-末端碱性区域的谷氨酰胺以绿色显示。用于与根素FERM结构域结合的ICAM-2肽的关键残基用棕色的疏水残基装箱。来源为小鼠（m）、大鼠（r）、人（h）、牛（b）和线虫（c）。列右侧的数字表示序列中的C末端残数。ERM蛋白C末端尾部结构域的N末端区域也在图的底部用箭头表示链1。
无
图4。ERM蛋白的膜靶向和揭开。(A类)ERM蛋白与膜中的PIP2和ICAM-2细胞质尾部结合的模型。N端FERM、中心螺旋和C端尾域分别用蓝色三角形、黄色矩形和红色块表示。ERM蛋白在细胞皮层和细胞溶质之间的分配。与PIP2共定位的质膜中的ICAM-2。PIP2分子从细胞溶质向质膜招募掩盖的ERM蛋白，并揭开掩盖的ERP蛋白，以便随后与粘附分子（如ICAM-2和肌动蛋白丝）的细胞质尾部结合。(B类)FERM–ICAM-2复合物与莫西蛋白掩蔽形式的比较。moesin FERM结构域中C-末端尾结构域（粉红色）的重叠–根蛋白FERM结构区上的C-尾复合物（灰色）与ICAM-2肽（蓝色）结合。(C类)ICAM-2的β链（蓝绿色）和moesin C末端尾部结构域的1链（粉红色）的比较。
无
图5。FERM–ICAM-2复合物与相关PTB–肽复合物的比较。(A类)在与IR肽（粉红色）结合的IRS-1 PTB结构域（浅灰色）上，与ICAM-2尾（蓝色）结合的根蛋白FERM亚结构域C（灰色）的重叠。(B类)基于叠加复合结构的肽序列。强调了复杂构造中形成的β链。第三个10ICAM-2中的螺旋和PTB结构域结合肽（IR、IL-4R和APP）中的NPxY基序被装箱。IR和IL-4R肽中的磷酸酪氨酸残基为粗体。在APP肽中，将肽锚定到X11 PTB结构域的两个Phe残基也以粗体显示。(C类)三者的比较10ICAM-2肽中的螺旋结合到radidin FERM结构域，IR肽中NPxY基序的β-转角结合到IRS-1 PTB结构域。肽内氢键显示为虚线。
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