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.2002;3(1):26.
doi:10.1186/rr190。 Epub 2002年11月22日。

发育和病理生理中氧感应机制和氧化还原反应转录因子的调节

约翰·哈达德 1
附属公司
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发育和病理生理中氧感应机制和氧化还原反应转录因子的调节

约翰·哈达德. 回复Res. 2002.

摘要

生物体如何感知环境中的氧气量，并在氧气水平下降时做出适当的反应？氧传感器及其背后的分子战略一直是无数研究的焦点，这些研究试图找到问题的答案：“氧传感器的身份是什么？”pO2的动态变化是调节还原-氧化（氧化还原）敏感和氧反应转录因子、凋亡信号分子和炎症细胞因子的表达和激活的潜在信号机制。从胎盘呼吸到肺部呼吸的转变会导致相对高氧的转变或氧化应激，这是围产期发育中的肺部在出生时经历的。尤其是DeltapO2的这种变异对转录因子低氧诱导因子-1α（HIF-1α）和核因子-kappaB（NF-kappa B）的分区和功能进行了差异性调节。此外，HIF-1α和NF-kappaB的氧诱导调节与细胞内氧化还原状态密切相关，因此调节氧化还原平衡会在分子水平上影响其反应性（表达/反式激活）。HIF-1α和NF-kappaB在体外的差异调节与氧敏感性和氧化还原依赖性通路平行，这些通路在从胎盘呼吸过渡到基于肺的宫外呼吸期间控制这些因子的调节。体内和体外的出生过渡期也以氧化还原依赖的方式调节凋亡信号通路，这与NF-kappaB的转录调控一致，以发挥抗凋亡功能。氧化应激条件与病理生理学中炎症状态增加之间存在关联，炎症状态由氧和氧化还原敏感性多效性细胞因子调节。

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数字

图1
图1
氧化还原循环示意图显示了抗氧化酶和谷胱甘肽之间的关系。所有酶显示为绿色，底物和产物显示为蓝色，抑制剂显示为红色。谷胱甘肽（GSH）是由氨基酸通过γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）、速率限制酶和谷氨酰合酶（GS）的作用合成的。该反应需要能量，受ATP限制，并通过以下方式在γ-GCS水平下被特别抑制L（左）-丁硫氨酸-(S、 R（右）)-磺胺（BSO）。GSH经历谷胱甘肽-过氧化物酶（GSH-PX）偶联反应，从而解毒活性氧物种（ROS），如过氧化氢（H2O（运行）2). H的主要来源2O（运行）2是超氧阴离子（O）的生化转化2-•）通过超氧化物歧化酶（SOD）的作用。在这个反应过程中，GSH被氧化生成GSSG，通过谷胱甘肽还原酶（GSSG-RD）的作用，以还原烟酰胺（NADPH/H）为代价，将其再循环回GSH+)从而形成氧化还原循环。谷胱甘肽途径的还原被1,3的作用阻断-第二类-（2-氯乙基）-1-亚硝基脲（BCNU）。NADPH/H的主要来源+来自葡萄糖的转化，这是一种被脱氢表雄酮（DHEA）阻断的反应。
图2
图2
提出了调控基因转录和HIF-1作为低氧介导转录因子参与的氧感应机制。详见正文。粗的“向下”箭头表示所示的分子量减少。[AQ18]CO可能通过将传感器（在质膜和插入物中显示为Oxy/De-Oxy）锁定在氧构象中来影响氧气传感。有限公司2+/镍2+可能通过将传感器锁定在脱氧构象中来影响氧气感应。AA，花生四烯酸；芳香烃受体核转运体；CREB，cAMP反应元件结合蛋白；CBP、CREB结合蛋白；二酰甘油；ECF，细胞外液；缺氧诱导因子-1；ICF，细胞内液；IP（IP）三，三磷酸肌醇；丝裂原活化蛋白激酶；O（运行）2-•超氧阴离子；P、 磷酸化；蛋白激酶C；活性氧；应激激活蛋白激酶；T型0.5，半衰期。
图3
图3
缺氧信号转导。细胞O减少2浓度（“向下”箭头）与氧化还原变化（Δ）相关，氧化还原变化导致HIF-1α磷酸化改变（Δ。指出了拟议途径中不同阶段的假定诱导物（水平箭头）和抑制剂（阻塞箭头）。染料木素是酪氨酸蛋白激酶的抑制剂，也是其他蛋白激酶反应中ATP的竞争性抑制剂；NaF是一种非特异性激酶抑制剂；v-Src是哺乳动物G-偶联蛋白激酶的病毒类似物；MG-132是一种蛋白酶体复合物抑制剂。
图4
图4
潜在的氧感应机制和转录因子HIF的作用。该示意图显示了von Hippel-Lindau抑癌蛋白（如VHL所示）在调节HIF中的作用。它已成为细胞对氧可用性反应的关键因素，是HIFα亚基的氧依赖性蛋白水解所必需的。灰色方框表示与假定的氧传感器有关的反应机制。FADH，黄素腺嘌呤二核苷酸（还原形式）；FAD，黄素腺嘌呤二核苷酸（氧化形式）；6PG，6-磷酸甘油酯；G6P，葡萄糖-6-磷酸。
图5
图5
脯氨酰羟化酶（PHD）酶（一种假定的氧传感器）对HIF的调节。von Hippel-Lindau基因产物（pVHL）与HIF-1α相互作用，并在常氧条件下在氧依赖降解域（ODDD）破坏HIF-1β。HIF-pVHL相互作用取决于氧和铁的可用性（显示为O2和铁）。此外，HIF-1α-pVHL相互作用需要在单个脯氨酸（如标记为P564-OH的黄色圆圈所示）处对HIF-1β进行酶促翻译后羟基化。除了氧和铁之外，这种脯氨酰羟基化还需要柠檬酸循环中间体2-氧戊二酸。加上HIF诱导的葡萄糖和铁代谢基因的激活，羟基化在氧感应和细胞代谢控制之间建立了紧密联系。Cul-2、B、C和Rbx是在ODDD调节中与VHL相关的信号辅助因子。改编自Jaakkola等。[88].
图6
图6
Rel/NF-κB信号转导。各种细胞外信号汇聚在活化的IκB激酶复合体上。IκB激酶在两个N端丝氨酸磷酸化IκB；蛋白酶体中泛素化和蛋白水解的磷酸化信号IκB。以这种方式释放的NF-κB（本例中为p50-RelA）进入细胞核并激活基因表达。一个NF-κB靶基因(伊克巴)编码IκB。新合成的IκB可以进入细胞核，将NF-κB从DNA上拉下来，并将NFκB输出回细胞质中的静止状态。粗线表示激活途径；细线表示失活途径。
图7
图7
示意图显示了由环境应激如脂多糖（LPS）、细胞因子、高氧和辐射（UV）介导的信号转导途径。信号级联在膜上的传递（灰色“桥”形）与上游激酶的激活有关。小G蛋白偶联蛋白，如PAK和RAC，介导MAPK激酶激酶（MEKK）或NF-κB诱导激酶（NIK）的活化。然后，该途径分为两个分支：p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径和IκB/NF-κB途径。一种途径激活IκB激酶（IKK），从而导致IκB磷酸化/降解，随后允许NF-κB复合物转移到细胞核并促进基因表达。另一条途径涉及MAPK激酶（MKK）的磷酸化，后者磷酸化并激活MAPK（p38）。该途径被吡啶基咪唑SB-203580选择性阻断。MAPK通路的激活调节MAPK活化激酶（MAPKAP-K2）的下游激活，MAPKAP-K活化激酶磷酸化小热休克蛋白27（Hsp27），并激活含有富AU元素（ARE）的细胞因子转录物的稳定性。抗氧化剂N个-乙酰基-L（左）-半胱氨酸（NAC）为生物合成机制提供半胱氨酸，通过速率限制酶γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）的作用形成谷胱甘肽（GSH）。γ-GCS的活性被L-丁硫氨酸-（S，R）-亚砜胺（BSO）不可逆地阻断。谷胱甘肽通过γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）的作用分解为半胱氨酸，γ-GT是一种膜结合酶。NAC介导的MAPK通路的氧化还原调节可能涉及上游激酶的阻断，从而导致p38/（再激活激酶，RK）的磷酸化和激活。
图8
图8
缺氧条件下HIF-1α激活电路和氧吞噬机制示意图。氧化谷胱甘肽（GSSG）的还原形成还原型谷胱甘蛋白（2GSH），能够诱导HIF-1α活化。GSSG再循环至GSH被1,3阻断-第二类-（2-氯乙基）-1-亚硝基脲（BCNU），一种特异性谷胱甘肽还原酶抑制剂，从而增加细胞内[GSSG]，一种有效的DNA结合抑制剂。在氧化应激中，γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶从天然的非活性形式（nγ-GCS）转化为活性形式（γ-GCS从头开始谷胱甘肽的合成。这条通路被阻断了L（左）-丁硫氨酸-(S、 R（右）)-亚砜胺（BSO）是γ-GCS的不可逆抑制剂，因此影响HIF-1α的活化。源于氧代谢物（ROOH）的活性氧（ROS）往往阻断HIF-1α的活化。N个-乙酰基-L（左）-半胱氨酸（NAC）是一种抗氧化剂，通过清除活性氧释放这种抑制作用。此外，NAC是谷胱甘肽（一种硫醇抗氧化剂）的主要前体，从而升高[GSH]（↑GSH）并诱导HIF-1α活化。吡咯烷二硫代氨基甲酸酯（PDTC）是一种抗氧化剂；尽管它具有清除ROS的特性，但它在还原条件下激活HIF-1α的能力尚未建立。PDTC（作为前氧化剂）与其他二硫代氨基甲酸酯一样，通过氧化GSH降低GSH/GSSG比率。升高的[GSSG]（↑GSSG）有可能阻止HIF-1α激活。HIF-1α与低氧反应元件（HRE）结合后，低氧反应基因上调。
图9
图9
[AQ27]高氧条件下NF-κB激活电路和氧吞噬机制示意图。通过1,3阻断氧化谷胱甘肽（GSSG）还原为GSH-第二类-（2-氯乙基）-1-亚硝脲（BCNU），导致GSSG的细胞内储存增加，GSSG是NF-κB转录因子DNA结合的有效抑制剂。γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）作用导致谷胱甘肽形成的途径被以下物质阻断L（左）-丁硫氨酸-(S、 R（右）)-亚砜胺（BSO）诱导NF-κB活化的不可逆抑制。活性氧是导致NF-κB活化的途径的关键成分，其结合活性被N个-乙酰基-L（左）-半胱氨酸（NAC）和吡咯烷二硫代氨基甲酸酯（PDTC）是活性氧的有效清除剂。虽然NAC升高[GSH]，但尚不清楚该机制是否独立于该抑制剂的抗氧化作用诱导NF-κB活化。PDTC通过GSH氧化提高GSSG浓度，这是二硫代氨基甲酸酯的促氧化作用特征，从而介导NF-κB抑制。NF-κB DNA结合后，高氧反应基因级联被激活，这些基因有可能调节细胞对氧化损伤的反应。
图10
图10
调节细胞死亡传播的多种途径。(A类)凋亡（细胞自杀）或程序性细胞死亡的潜在途径。(B类)细胞凋亡的氧化和氧化还原调节。
图11
图11
凋亡信号和途径。（A） 围生期肺泡上皮细胞凋亡途径示意图模型。暴露于上升Δ第页O（运行）2方案和活性氧物种（ROS），一个被称为化学氧化激发的过程，触发一种可能导致NF-κB凋亡或活化的信号机制。NF-κB通过拮抗（抗凋亡）生存环放大Bcl-2来传递保护作用。而硫醇如N个-乙酰基-L（左）-半胱氨酸（NAC）和γ-谷氨酰半胱氨酸乙酯（γ-GCE）促进生存环，而选择性NF-κB抑制剂柳氮磺胺吡啶（SSA）则提供有利于细胞凋亡的负调控。谷胱甘肽消耗L（左）-丁硫氨酸-(S、 对)-亚砜胺（BSO）通过激活激动剂（促凋亡）死亡环上调Bax和p53的表达，这种作用被二硫代氨基甲酸吡咯烷（PDTC）模拟。与细胞凋亡相关的可能“刽子手”是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，是死亡机制中的最终效应器。（B） 围生期发育中肺细胞凋亡途径的示意图模型。在出生过渡期，胎盘呼吸向肺呼吸的转变构成了肺中潜在的信号机制。这代表了一种相对高氧转变，允许参与凋亡的信号辅因子的差异表达。下游通路通过肺氧合介导Bcl-2的抑制，这是一种伴随Bax下调的现象。调节细胞死亡的主要参与者子宫外是p53，它关闭Bcl-2的诱导，而在控制围产期肺内的细胞凋亡中占主导地位。这进一步证实了这样一个假设，即在发育中的肺中，介导细胞凋亡的信号通路对氧合反应是p53依赖的。（+）号表示正向调制（上调），（-）号表示负向调制（下调）。
图12
图12
氧和氧化还原介导的调节细胞因子的途径。（A） 导致活性氧（ROS）生成及其选择性歧化的途径示意图。许多主要的细胞酶在进化过程中被保存下来，以抵抗氧化应激。超氧化物（O2-•）阴离子通过歧化反应2O代谢2-•+2H+→ O（运行）2+H（H）2O（运行）2该反应由超氧化物氧化还原酶歧化酶（SOD）催化，SOD是一种组成性表达的细胞质酶，也是一种响应氧化应激而诱导的线粒体酶。H2O（运行）2由O的歧化产生2-•被过氧化物酶体中的过氧化氢酶（CAT）转化为H2O和O2并通过细胞质中的谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX），以还原型谷胱甘苷（GSH）为代价。这导致形成氧化的谷胱甘肽二硫醚（GSSG），谷胱甘苷还原酶（GSSG-RD）将其再循环回GSH。H（H）2O（运行）2可以通过另一种涉及铁（Fe）的途径进一步转化2+)羟基自由基（•OH），一种导致细胞损伤的有害活性氧。这种铁催化反应被称为类芬顿反应，被铁螯合剂去铁胺（DSF）阻碍，DSF也能中和•OH的毒性。（B） 肺泡上皮化学氧化兴奋诱导细胞因子分泌的硫醇调节示意图模型。细胞内谷胱甘肽的主要形式是GSH，它是由γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）合成的。2-氧噻唑烷-4-羧酸盐分子（OTC），S公司-腺苷-L（左）-蛋氨酸（SAM）和N个-乙酰基-L（左）-半胱氨酸是半胱氨酸的主要前体，是谷胱甘肽生物合成中的速率限制底物，该途径被选择性阻断L（左）-丁硫氨酸-(S、 对)-磺胺（BSO）。BSO上调细胞内ROS的形成，ROS是细胞因子分泌的主要诱导物。谷胱甘肽要么迅速出口，其中膜结合的γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）将其降解为亚细胞成分，用于再合成，要么通过谷胱甘苷过氧化物酶（GSH-PX）及其模拟物ebselen氧化转化为谷胱甘酮二硫醚（GSSG），以ROS为代价（ROS被迅速解毒以形成过氧化物，ROOH）。GSSG的形成和/或ROS的减少下调了化学氧化兴奋依赖性细胞因子的释放。谷胱甘肽还原酶（GSSG-RD）可快速将GSSG再循环回GSH，该途径被1,3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲（BCNU）选择性阻断。阻断导致GSSG的积累，GSSG与GSSG前体吡咯烷二硫代氨基甲酸酯一起下调ROS的形成并消除细胞因子依赖性后遗症。细胞因子是呼吸窘迫（RD）临床症状的病理生理学和加重的主要参与者。
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