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.2002年12月;66(4):579-91,目录。
doi:10.1128/MMBR.66.4.579-591.2002。

阐明TOR信号和雷帕霉素作用:来自酿酒酵母的教训

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阐明TOR信号传导和雷帕霉素作用:酿酒酵母的经验教训

何塞·克雷斯波等。 微生物分子生物学评论. 2002年12月.

摘要

TOR(雷帕霉素的靶点)是一种磷脂酰肌醇激酶相关的蛋白激酶,控制细胞对营养物质的生长反应。雷帕霉素是一种通过抑制TOR发挥作用的免疫抑制和抗癌药物。从酿酒酵母到人类,TOR和雷帕霉素的作用模式非常保守。目前对TOR和雷帕霉素的理解主要来源于对酿酒酵母的研究。在这篇综述中,我们讨论了酿酒酵母对理解雷帕霉素作用和TOR功能的贡献。

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图1。
图1。
雷帕霉素-FKBP复合物结合并抑制TOR。(A) 雷帕霉素的化学结构。雷帕霉素(30)的TOR和FKBP相互作用区域用虚线表示。(B) TOR在营养素存在时是活性的,在营养素限制或FKBP-rapamycin(Rap)结合时是非活性的。
图2。
图2。
TOR激酶的结构。描述了TOR蛋白中保守的功能域,包括N末端HEAT重复序列、中央FAT域和C末端FKBP-rapamycin结合(FRB)、激酶和FATC域。氨基酸。
图3。
图3。
TOR控制体内的磷酸酶酿酒酵母在良好的营养(氮)条件下,TOR通过促进SIT4与TAP42的结合来抑制磷酸酶SIT4。针对TOR控制SIT4-TAP42复合体的机制,提出了两种不同的模型。Jiang和Broach(81)提出,TOR通过直接磷酸化TAP42(用虚线箭头表示)来控制SIT4和TAP42之间的相互作用。Jacinto等人(79)认为,SIT4和TAP42的关联主要由TAP42相互作用物TIP41控制。TOR可能通过未知机制磷酸化和灭活TIP41。去磷酸化TIP41通过结合和抑制TAP42积极调节SIT4。TIP41与TAP42的结合增强了SIT4磷酸酶的活性,使游离的SIT4亚单位与SAP结合并激活靶磷酸蛋白,如NPR1和GLN3。TIP41的去磷酸化和活化由SIT4介导,表明TIP41是放大SIT4活性的反馈回路的一部分。箭头表示激活;条形表示抑制。改编自哈辛托等人(79)。雷帕霉素。
图4。
图4。
TOR抑制自噬酿酒酵母在良好的营养条件下,TOR通过促进APG13的磷酸化(P)来抑制自噬,从而阻止APG1-APG13复合物的形成,这对诱导自噬至关重要。雷帕霉素(Rap)处理或营养剥夺使TOR失活会导致APG13快速去磷酸化。去磷酸化APG13与APG1相关,活性APG13-APG1复合物诱导自噬。箭头表示激活;条形表示抑制。
图5:。
图5:。
TOR通过TAP42介导的磷酸酶SIT4抑制阻止氮调节转录激活物GLN3的核积累。在良好的氮条件下,GLN3被URE2磷酸化并保留在细胞质中。在氮饥饿或雷帕霉素处理后,SIT4从TAP42中释放并被激活。活化的SIT4使GATA转录因子GLN3去磷酸化。去磷酸化的GLN3与URE2分离并转位到细胞核中,在那里激活靶基因的转录。箭头表示激活;条形表示抑制。

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