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.2002年6月25日；99(13):8968-73.
doi:10.1073/pnas.132197599。

携带家族性帕金森病相关Ala-53-->Thr基因突变的人α-突触核蛋白在转基因小鼠中引起具有α-突触核蛋白聚集的神经退行性疾病

迈克尔·K·李 1, 万达·斯特林, 徐燕群, 徐雪莹, 迪克·奎, 艾伦·S·曼迪尔, 泰德·道森, 尼尔·G·科普兰, 南希·A·詹金斯, Don L价格
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携带家族性帕金森病相关Ala-53-->Thr基因突变的人α-突触核蛋白在转基因小鼠中引起具有α-突触核蛋白聚集的神经退行性疾病

迈克尔·K·李等。 美国国家科学院程序. .

摘要

α-突触核蛋白（alpha-Syn）突变在少数家族性帕金森氏病（PD）家系中引起帕金森氏症（PD）。此外，α-Syn积累为路易体和路易神经节的主要成分，是PD的神经病理学特征。为了更好地了解α-Syn生物学改变与PD相关神经退行性变之间的致病关系，我们培育了多个转基因小鼠系，表达高水平的野生型或家族型PD-linked Ala-30->Pro（A30P）或Ala-53-->Thr（A53T）人类α-Syns。表达A53T人类alpha-Syn而非野生型或A30P变异体的小鼠会发展成成人期神经退行性疾病，并伴有渐进性运动功能障碍，最终导致死亡。病理学上，受影响的小鼠表现出神经元异常（胞体周围和神经突），包括α-Syn和泛素的病理性积聚。与alpha-Syn的异常神经元聚集相一致，大脑病理区的洗涤剂不溶性alpha-Sym和alpha-Ssyn聚集物增加。我们的结果表明，与其他alpha-Syn变异体相比，A53T突变体α-Syn引起的体内神经毒性明显更大。此外，α-Syn依赖性神经退行性变与洗涤剂不溶性α-Syn.的异常积聚有关。

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数字

图1
图1
Huα-Syn在转基因小鼠中的表达。(一)使用Huα-Syn cDNA探针对非转基因（ntg）同窝小鼠、MoPrP–Huα-Syn（WT）转基因小鼠（系B2-1、B2和I2-2）、MoPr–Hu al-Syn（A53T）转基因鼠（系L5、N2-5、H5和G2-3）和MoPrP-Huα-Syn（A30P）转基因鼠的大脑总RNA进行Northern blot分析。放射自显影显示Huα-Syn mRNA在转基因小鼠的大脑中高水平表达。由于Hu-和Moα-Syn之间的序列同源性，cRNA探针还检测内源性Moα-Syn mRNA（Mo）。(b条和c（c）)MoPrP–Huα-Syn转基因小鼠α-Syn-多肽的免疫印迹分析。非转基因和转基因小鼠的总脑蛋白（车道与一)用HuSyn-1兔多克隆抗体进行免疫印迹分析(b条)或Syn-1(c（c）)，一种抗泛α-Syn单克隆抗体。
图2
图2
转基因小鼠中Huα-Syn表达的细胞定位。(一和b条)现场Huα-Syn转基因小鼠脑内Huα-Syn mRNA表达的杂交分析。反义(一)和控制感(b条)Huα-Syn mRNA探针显示，Huα-Syn在大多数脑区高水平、广泛表达。(c（c）和d日)为了确定Huα-Syn mRNA在转基因小鼠的SNpc中表达，对相邻切片进行处理就地杂交(c（c）)酪氨酸羟化酶免疫细胞化学(d日)。箭头显示了SNpc中多巴胺能神经元的位置。(e（电子）和如果)MoPrP–Huα-Syn转基因小鼠脑中Huα-Syn多肽的免疫细胞化学分析。非转基因小鼠冠状脑切片(e（电子）)和来自I2-2的Huα-Syn（WT）转基因小鼠(如果)用HuSyn-1抗血清进行免疫反应。Huα-Syn多肽的点状、神经纤维定位与突触末端α-Syn的富集一致。Huα-Syn（A53T）和Huα-Syn（A30P）的免疫细胞化学分析结果与WT蛋白相似。ctx，皮层；齿状凹痕。
图3
图3
Huα-Syn（A53T）的表达导致转基因小鼠的神经异常和寿命缩短。(一和b条)中间的G2-3（AT）转基因小鼠(一)而且很晚了(b条)神经功能障碍阶段。(c（c）)Huα-Syn（A53T）转基因株系的存活曲线。转基因的高表达与疾病的早期发病和死亡有关。
图4
图4
Huα-Syn转基因小鼠的神经病理学。(一–c（c）)病态G2-3（A53T）转基因小鼠神经元中α-Syn的病理性神经元积聚。小脑深部核内神经元α-Syn异常积聚(一)，网前核附近(b条)和新皮质(c（c）)。(d日和如果)HuSyn-1监测的O2（A30P）小脑深部细胞核内神经元中α-Syn积累增加(一)和Syn-1(b条)。注意α-Syn积累的神经元分布更加均匀。(克–j)患病G2-3（A53T）小鼠的泛素病理学。脑桥中泛素的病理性染色体和神经炎积聚突出(克和小时)和小脑(我)。偶尔出现的皮层神经元(j)也表现出泛素病理学。(k个)尽管来自O2系（A30P）的小鼠体内α-Syn积累（如图所示d日和如果)，这些小鼠不会发生泛素病理。A53T病鼠的其他病理学表现包括小脑深部核内磷酸化NF-H的积聚(我)和硫黄素S-阳性结构(米和插入)。(n个)硫黄素-S处理的非转基因小鼠显示为阴性对照米. (o个和第页)α-合成(o个)和泛素(第页)临床前H5（A53T）转基因小鼠Pons的病理学。星号表示核周病理，箭头表示神经炎病理。
图5
图5
星形胶质细胞反应仅限于表现出广泛神经病理学的大脑区域。临床感染G2-3（A53T）转基因小鼠的矢状脑切片(一,b条、和插入)和一只年龄相配的同窝老鼠(c（c）和d日)进行GFAP免疫细胞化学分析。G2-3转基因小鼠皮层（ctx）和海马（Hippo）中的GFAP免疫反应(一)表现出很少的病理学，几乎与非转基因（ntg）同窝婴儿的病理学相同(c（c）)。然而，中脑（中脑）和脑干区域(b条)受影响的G2-3转基因小鼠中，GFAP免疫抑制的星形胶质细胞与未转基因的同卵鼠相比明显增加(d日)。cblm，小脑。
图6
图6
神经系统受损的Huα-Syn（AT）转基因小鼠中非离子洗涤剂不溶性α-Syn-多肽的积累。(一和b条)使用Syn-1单克隆抗体对SDS-soluble脑干进行免疫印迹分析(一)和皮质提取物(b条)来自Huα-Syn转基因小鼠和非转基因（nTg）幼崽配偶。在转基因小鼠提取物中，全长α-Syn≈16 kDa（α-Syn16）和截短α-Syn12 kDa。(c（c）和d日)使用Syn-1单克隆抗体对脑干非离子洗涤剂不溶性（P2）组分进行免疫印迹分析(c（c）)和皮层(d日)。(d日)临床受影响小鼠脑干（G2-3-Sick和H5-Sick）的神经病理学改变与全长α-Syn（α-Syn16）、截短α-Syns（α-Sn12和α-Syn10）和高分子量α-Syn-多肽积累增加有关。未经病理检查的小鼠脑干中未发现α-Syn的这些生化变化。(d日)与皮层缺乏明显病理学一致，皮层P2组分均未显示异常α-Syn多肽。分子质量标准（凝胶右侧的勾选）为9、13、20、35、50、60、80、111和173 kDa。
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