Abnormal development of the hippocampal dentate gyrus in mice lacking the CXCR4 chemokine receptor

doi:10.1073/pnas.092013799

.2002年5月14日；99(10):7090-5.

doi:10.1073/pnas.092013799。 Epub 2002年4月30日。

缺乏CXCR4趋化因子受体小鼠海马齿状回发育异常

梅岭路¹, 伊丽莎白·A·格罗夫, 理查德·米勒

附属公司

PMID： 11983855
预防性维修识别码：项目编号124533
内政部： 10.1073/pnas.092013799

缺乏CXCR4趋化因子受体小鼠海马齿状回发育异常

梅岭路等。美国国家科学院程序. 2002.

.2002年5月14日；99(10):7090-5.

doi:10.1073/pnas.092013799。 Epub 2002年4月30日。

作者

梅岭路¹, 伊丽莎白·A·格罗夫, 理查德·米勒

附属

¹美国伊利诺伊州芝加哥西北大学分子药理学和生物化学系，邮编：60611。

PMID： 11983855
预防性维修识别码：项目编号124533
内政部： 10.1073/pnas.092013799

摘要

我们研究了CXCR4趋化因子受体在小鼠海马发育中的作用。CXCR4 mRNA在胚胎晚期和出生后早期海马的神经元和祖细胞迁移部位表达。基质细胞衍生因子1（SDF-1）是CXCR4受体唯一已知的配体，其mRNA在这些迁移位点附近表达，位于包围海马原基和原基本身的脑膜中。在缺乏CXCR4受体的小鼠中，海马齿状回（DG）的形态显著改变。DG颗粒神经元的基因表达标记和分裂细胞的溴脱氧尿苷标记揭示了向DG迁移并形成DG的有丝分裂后细胞和次生齿状前体细胞流中的潜在缺陷。在缺乏CXCR4的情况下，迁移流和DG本身中分裂细胞的数量减少，神经元似乎在到达目标之前过早分化。我们的发现表明SDF-1/CXCR4趋化因子信号系统在DG形态发生中的作用。最后，DG作为成人神经发生部位是不寻常的。我们发现CXCR4和SDF-1都在成人DG中表达，这表明在DG形态发生中起着持续的作用。

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数字

图1
的表达式*SDF-1型*和*CXCR4系列*发育中的新皮质和海马。(A类–*G公司*)E15.5、E17.5和出生日（P0）小鼠前脑冠状切片就地杂交。*G公司*是DG（DG）区域的较高放大倍数。*SDF-1型*在新皮质（ncx）的中间区（iz）表达(A类)位于海马体（hp）上方的脑膜（mng）(A类,C类,电子、和*G公司*)在靠近海马裂的区域也被Cajal–Retzius细胞占据(A类,C类,电子、和*G公司*; 见正文）。白色箭头*G公司*指向海马裂的开口。白色星号*G公司*标记了一些*SDF-1型*-海马裂内的表达细胞。*CXCR4系列*也以E15.5处的iz表示(B类). 所有年龄段，最强*CXCR4系列*表达出现在发育中的dg和向dg移动的细胞迁移流中(天和F类).

图2
急性分离的海马神经元表达CXCR4受体。(A类–天)CXCR4抗体免疫染色的E17.5和P0海马神经元的共焦显微镜图像。(A类和B类)抗CXCR4抗体染色。CXCR4抗体与其肽抗原预吸附后，免疫染色减弱(C类和天). (电子和F类)同场细胞的差分干涉对比显微镜图像C类和天.

图3
SDF-1α对急性分离的E17.5和P0海马神经元CREB激活和钙动员的影响。(A类–天)CREB激活形式免疫反应神经元的荧光显微镜图像。用PBS（对照）或SDF-1α在Eagle的最小必需培养基中治疗神经元10分钟。(A类和B类)PBS处理的神经元中没有CREB激活(C类和天)100nM SDF-1α处理的神经元中CREB的激活。(电子和F类)SDF-1α增加[Ca²⁺]_我在海马神经元中。SDF-1α适用于条形图所示的时间（3-4分钟）。单个神经元的代表性痕迹如所示电子和F类在E17.5上，127个海马神经元中有8个对SDF-1α有反应。到P0时，194个神经元中有11个对SDF-1α有反应。

图4
CXCR4缺乏小鼠DG的异常发育。(A类–天)E18.5野生型Nissl染色冠状切片(A类和C类)或纯合子*CXCR4系列*突变体前脑(B类和天).C类和天是更高认识的观点A类和B类在发育中的新皮质中，野生型和突变型大脑的大体形态相似(A类和B类)以及海马锥体细胞层发育中的CA场（ca1，ca3）(C类和天). 相比之下，野生型中发育中的dg是明显的(C类)但在突变型中几乎检测不到（星号在天). (电子和F类)冠状切片处理就地杂交显示*神经元D*野生型小鼠发育中的dg是独特的(电子)但不是纯合子*CXCR4系列*突变体（星号F类). (*G公司*和小时)E18.5野生型海马切片(*G公司*)或*CXCR4系列*突变小鼠(小时)并保持7天*在体外*（7DIV）。的表达式*探头1*在野生型切片中显示了一个经典的V形dg。相比之下，CXCR4突变体切片显示一个小的、结构不良的dg（星号在小时).

图5
形成DG的次级增殖细胞群中的缺陷。(A类–天)野生型E18.5海马冠状切片(A类和C类)或*CXCR4系列*突变小鼠(B类和天)，已处理以显示的表达式*探头1*（蓝色）或*探头1*以及BrdUrd标记的分裂细胞（橙色）。在野生型小鼠中，*探头1*以形成dg表示(A类和C类). 相比之下，在突变体中，*探头1*在残留dg中表达，但也沿迁徙流（ms）表达（图中箭头天)将沿着海马体腹表面的细胞分裂成dg。BrdUrd标记的ms细胞可以在中的两个箭头之间看到C类. (电子)细胞迁移流的放大倍数更高，如天.无数的蓝色，*探头1*-表达细胞出现在棕色、BrdUrd标记的细胞中，但这些细胞群在很大程度上是不同的。箭头在电子指向两个单标签单元格。(F类和*G公司*)BrdUrd标记的分裂细胞（深蓝色）在野生型中穿过ms的高清晰度视图(F类)和一只CXCR4突变小鼠(*G公司*). 突变株ms中出现的BrdUrd-标记细胞减少约30%(*G公司*)比野生型(F类).

图6
的表达式*SDF-1型*和*CXCR4系列*在成年小鼠DG中。(A类–C类)CD-1成年小鼠海马的冠状切片。*CXCR4系列*表达于dg门和dg叶片衬里的散在细胞中（箭头指向四个这样的细胞）(A类). BrdUrd（棕色）的双重标记表明*CXCR4系列*-表达（蓝色）的细胞仍在分裂(B类). 箭头输入B类表示双标记细胞；单个BrdUrd标签或*CXCR4系列-*表达细胞出现在同一区域。*SDF-1型*在dg的叶片中表达，分散的SDF-1表达细胞（箭头）也出现在dg门中(C类).

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