Parkinson-like neurodegeneration induced by targeted overexpression of alpha-synuclein in the nigrostriatal system

doi:10.1523/JNEUROSCI.22-07-02780.2002

.2002年4月1日；22(7):2780-91.

doi:10.1523/JNEUROSCI.22-07-02780.2002。

黑质纹状体系统α-同核蛋白靶向过度表达诱导的帕金森样神经变性

丹尼斯·基里克¹, 卡尔·罗森布拉德, 科琳娜汉堡, 塞西莉亚·伦德伯格, 泰特·E·约翰森, 尼古拉斯·穆齐奇卡（Nicholas Muzyczka）, 罗纳德·曼德尔, 安德斯·比约克隆德

附属公司

PMID： 11923443
预防性维修识别码：项目经理6758323
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.22-07-02780.2002

黑质纹状体系统α-同核蛋白靶向过度表达诱导的帕金森样神经变性

丹尼斯·基里克等。神经科学. 2002.

.2002年4月1日；22(7):2780-91.

doi:10.1523/JNEUROSCI.22-07-02780.2002。

作者

附属

¹瓦伦伯格神经科学中心，生理学系，神经生物学部，隆德大学，22184，瑞典隆德。

PMID： 11923443
预防性维修识别码：项目经理6758323
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.22-07-02780.2002

摘要

重组腺相关病毒载体对黑质多巴胺神经元的转导显示出有效的向性。利用重组腺相关病毒载体的这种独特特性，我们在成年大鼠黑质纹状体多巴胺神经元中表达野生型和A53T突变的人类α-同核蛋白长达6个月。细胞和轴突病理学，包括α-同核阳性细胞质内含物和肿胀、营养不良的神经突，类似于帕金森病患者大脑中的神经突。这些病理改变优先发生在黑质多巴胺神经元，而在由相同载体转导的其他非多巴胺能神经元中未观察到。退行性改变伴随着30-80%的黑质多巴胺神经元丢失，纹状体多巴胺减少40-50%，酪氨酸羟化酶水平在8周内完全发育。多巴胺神经元细胞丢失超过50-60%的临界阈值的动物出现明显的运动障碍。6个月时，细胞体和轴突病理学的迹象消失，表明存活的神经元已从最初的损伤中恢复，尽管α-突触核蛋白表达维持在较高水平。这些结果表明，黑质多巴胺神经元选择性地易受高水平野生型或突变型α-突触核蛋白的影响，表明α-突触核蛋白在帕金森病发病机制中起着关键作用。黑质纹状体系统中α-同核蛋白的靶向过度表达可能提供一种新的帕金森氏病动物模型，该模型再现了人类疾病的一些主要病理、神经化学和行为特征。

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数字

**图1。**
纹状体中GFP表达程度概述(*A–D*)和序号(*E–L公司*)在1(A类,E类,我), 3 (B类,F类,J型), 8 (C类,*G公司*,*K（K）*)、和27(天,*H（H）*,*L（左）*)注射后数周。在SN中1周时检测到低水平的GFP蛋白(*B、 C类*)，终端中没有或非常低的电平(A类). 3周时，细胞体的免疫反应增强，覆盖整个致密部及其网状部的树突树(*F、 J*)当光纤终端变得可见时(B类). 8周时，纹状体终末的表达都很高(C类)还有黑色素瘤，没有任何病理(*G、 K（K）*). 在本实验的最后一个终点，即转导27周后，GFP免疫反应与8周时获得的染色无法区分，这表明转基因表达在这两个时间点之间保持较高水平。比例尺：A类，1 mm（适用于*A–C）*;E类，250μm（适用于*E–H）*;我，200μm（适用于*I–L）*.

**图2。**
纹状体α-突触核蛋白表达综述(*A–D*)和序号(*E–O公司*)在1(*A、 E、I*), 3 (*B、 F、J、M–O*), 8 (*C、 G，K*)、和27(*D、 H、I*)注射后数周。黑质DA细胞在1(*E、我*)和3(*F、 J*)转导后数周。3周时，致密部中大多数TH阳性细胞体的α-突触核蛋白也呈阳性(*M–O型*). 同样，纹状体中的黑质纹状体纤维终末充满转基因人α-突触核蛋白（比较*A、 B类*). 与rAAV-GFP注射动物相比，α-synuclein的表达导致了黑质细胞体的退行性改变(*G、 K（K）*)纹状体末端(C类). 致密部细胞体的退化被视为8周时致密部SN中α-突触核蛋白免疫反应性细胞体强度的降低(*K（K）*). 在27周时，α-同核阳性细胞体的减少仍然很低(*H、 L（左）*)而纹状体水平有一定程度的恢复(天). 比例尺：A类，1 mm（适用于*A–C*);E类，250μm（适用于*E–H（E–H）*);我，200μm（适用于*I–L型*);*M（M）*，30μm（适用于*M–O型*).

**图3。**
注射后8周，α-同核阳性颗粒包裹体(*A、 B，箭头*)以及离散的胞质内包涵体，其中α-突触核蛋白免疫反应在苍白的核周围形成晕圈(*C、 D，箭头*)大量出现在SNc细胞中，与肿胀的营养不良性α-同核阳性突起相关(B类,E类,F类)和萎缩性外周(F类).箭头在里面B类,E类,F类，以及*G公司*显示正常大小的完整轴突；*G公司*,*H（H）*GFP过度表达的SNc神经元无上述变化；*I–K型*纹状体α-突触核蛋白免疫反应终末在3周时形态正常(我)但在8周时数量减少，表现出大量肿胀、营养不良的特征(*J、 P，箭头*). 27周时，发现营养不良纤维较少，但α-同核阳性终末的密度仍然减少(*K（K）*);*L（左）*在转导GFP的对照组中未观察到任何轴突改变，尽管GFP的表达在27周前仍保持在较高水平；*M–Q月*TH显示纹状体中肿胀、营养不良的轴突终末(*M–O型*)和α-突触核蛋白抗体(*P、问*);*R（右）*,*S公司*α-突触核蛋白的表达不会引起上丘非多巴胺能投射的任何病理改变(*R（右）*)和丘脑(*S公司*)（存活8周）。比例尺：*A、，*10μm（适用于*A–H、O–Q*);我，50μm（适用于*I–L、R、S*);*M（M）*，20μm（适用于*M（M）*,N个).

**图4。**
序号中的单元格丢失。A类,B类，根据rAAV-α-突触核蛋白体视学测定的SNc中TH阳性细胞总数的变化(A类;n个=每个时间点10–11）和rAAV-GFP注射大鼠(B类;n个=每个时间点5）；C类在8周时，rAAV-α-突触核蛋白转基因动物中标记FG的SNc细胞数量减少了约50%，但在GFP转基因对照组中保持不变(*M（M）*，注入侧；*L（左）*，对侧完好）；*D–H型*，TH免疫组织化学显示，随着时间的推移，SNc中TH阳性细胞的逐渐丢失，变化范围约为30-40%(*G公司*)至70–80%(*H（H）*);我，在rAAV-GFP处理的动物中未观察到TH阳性细胞损失；J型,*K（K）*注射SNc的神经元变性(*K（K）*)通过使用神经元特异性抗体Hu进行确认。比例尺：天,*J、，*250μm（适用于*D–I型*和*J–M，*分别）。† 对与完好侧相比<0.0125*对与rAAV-GFP组相比，<0.05。

**图5。**
纹状体TH阳性神经支配缺失。*A–E*TH-免疫组化切片显示TH阳性纹状体神经支配在3(B类), 8 (C类)、和27周(天)黑质内注射rAAV-α-synuclein后，与正常对照侧比较(A类)rAAV-GFP注射动物的神经支配未受影响(E类).F类，密度测定显示，注射后8周和27周，α-突触核蛋白转导的动物TH阳性纹状体神经支配显著减少（†与注射后1周的值和GFP转导的对照组相比有显著差异对< 0.0125). α-synuclein组在8周至27周之间恢复显著(*对< 0.0125);*G公司*进一步分析黑质TH阳性细胞数与纹状体TH阳性纤维密度（对照侧的%）之间的相关性表明，通过简单的线性回归分析获得了最佳拟合。8周时，回归线(虚线)斜率为0.695年-截距22.905(对= 0.0003). 然而，在27周时，线路的坡度(固体)降至0.478，并且年-轴截距增加到55.167(对=0.0016），表明黑质纹状体投射神经元的丢失部分由剩余细胞增加的神经支配所补偿。比例尺：A类，1 mm（适用于*A–E*).

**图6。**
纹状体DA、DOPAC和TH活性水平随时间降低。A类,*B、，*纹状体DA含量(A类)和TH活性(B类)在所有时间点减少了约40–50%；C类根据DOPAC/DA比率评估，α-突触核蛋白转基因动物的纹状体DA转换在所有时间点都增加了～60%(*实心圆圈*)但GFP组仅短暂增加(*开放的圆圈*). † 对<0.05（组效应，双向重复测量方差分析）。

**图7。**
运动行为的变化。在所有三项测试中，α-突触核蛋白转基因动物的总体表现与GFP组没有差异(对>所有对比度均为0.05）。然而，在阿朴吗啡旋转试验中(A类; 来自8周试验的数据）和爪子伸直试验(B类; 在24周时进行）25%的α-突触核蛋白转基因动物明显受损，因为它们的得分低于GFP对照组中的任何动物(*实心圆圈*). 条形图英寸A类和B类给出平均值±1 SD。C类，单次低剂量DA合成抑制剂α-甲基-数字图书馆-对-在测试的第四天给予酪氨酸，在步进测试中产生了明显的损伤。†与药物前试验和GFP组相比对< 0.0125.

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