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.2002年3月；109(6):787-96.
doi:10.1172/JCI14190。

TGF-β1介导血管紧张素Ⅱ诱导的肥大心肌细胞生长

乔·埃尔·舒尔茨 1, 桑德拉·维特, 贝蒂·格拉斯科克, 米歇尔·尼曼, 彼得·雷瑟, Stacey L Nix公司, 托马斯·金鲍尔, 托马斯·多奇曼
附属公司

TGF-β1介导血管紧张素Ⅱ诱导的肥大心肌细胞生长

乔·埃尔·舒尔茨等。 临床研究杂志. 2002年3月.

摘要

血管紧张素II（Ang II）是一种强大的肥厚刺激物，可导致TGFb1基因表达显著增加。然而，尚不清楚TGF-β1水平升高与心肌肥厚之间是否存在因果关系。超声心动图分析显示，TGF-β1缺乏小鼠在接受Ang II治疗期间，接受慢性降压剂量的Ang II后，左心室重量和缩短百分比没有显著变化。相比之下，Ang II治疗的野生型小鼠左室重量增加>20%，心功能受损。Ang II处理的野生型小鼠的心肌细胞截面积也显著增加，但Ang II处理的TGF-β1缺陷小鼠的心肌细胞截面积没有变化。在Ang II治疗的小鼠中未检测到明显的纤维化、有丝分裂生长或细胞因子浸润。在AngⅡ治疗的野生型小鼠中，心房钠尿因子的表达大约升高了6倍，但TGF-β1缺乏的小鼠中没有升高。然而，在AngⅡ治疗的小鼠中没有发生α-到β-肌球蛋白重链转换，这表明亚型转换与肥大或TGF-β1没有必然耦合。血管紧张素II对肥大的影响不是由内源性肾素-血管紧张素系统的刺激引起的。这些结果表明TGF-β1是心脏对Ang II肥厚性生长反应的重要介质。

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图1
图1
连续超声心动图结果Tgfb1型+/+抹布1–/–和Tgfb1型–/–抹布1–/–生理盐水或血管紧张素II治疗前和治疗周的小鼠。根据SWT、PWT和LVED的超声心动图测量值估计左室重量。所有值均表示为平均值±SEM*P（P）与Ang II前相比<0.05。#P（P）<0.05与。Tgfb1型+/+抹布1–/–. n=8（对于盐处理）Tgfb1型+/+抹布1–/–小鼠和n个=6（对于盐处理）Tgfb1型–/–抹布1–/–老鼠。n个=11（对于Ang II）-已处理Tgfb1型+/+抹布1–/–老鼠，和n个=10 Ang II–治疗Tgfb1型–/–抹布1–/–老鼠。(一)预处理和1-4周盐处理（深灰色条）或Ang II处理（白色条）的估计左心室质量Tgfb1型+/+抹布1–/–老鼠。在血管紧张素II亚压治疗3周后，观察到左室重量显著增加Tgfb1型+/+抹布1–/–将小鼠与其生理盐水组进行比较。(b条)预处理和1-4周盐处理（浅灰色条）或Ang II处理（黑色条）的估计左心室质量Tgfb1型–/–抹布1–/–老鼠。在接受Ang II治疗的患者中，LV质量没有显著增加Tgfb1型–/–抹布1–/–将小鼠与其生理盐水组进行比较。
图2
图2
4周盐水和Ang II治疗后的组织重量与胫骨长度的比值Tgfb1型+/+抹布1–/–和Tgfb1型–/–抹布1–/–老鼠。所有值均表示为平均值±SEM*P（P）与盐水治疗相比，<0.05。n个=8（对于盐处理）Tgfb1型+/+抹布1–/–老鼠，和n个=6（对于盐处理）Tgfb1型–/–抹布1–/–老鼠。n个=11（对于Ang II）-已处理Tgfb1型+/+抹布1–/–小鼠，以及n个=Ang II的10–处理Tgfb1型–/–抹布1–/–老鼠。(一)血管紧张素Ⅱ-治疗Tgfb1型+/+抹布1–/–与经盐处理的小鼠（深灰色条）相比，小鼠（白色条）的心脏/胫骨比率显著增加。(b条)4周盐水治疗组（浅灰色条）和Ang II治疗组的心脏/胫骨无显著差异Tgfb1型–/–抹布1–/–老鼠（黑色条）。插图：生理盐水和Ang II治疗后体重（小符号）和胫骨长度（大符号）变化的图表Tgfb1型+/+抹布1–/–和Tgfb1型–/–抹布1–/–老鼠。盐水处理Tgfb1型+/+抹布1–/–老鼠，装满了钻石。盐水处理Tgfb1型–/–抹布1–/–老鼠，开方格。血管紧张素Ⅱ-治疗Tgfb1型+/+抹布1–/–老鼠，打开钻石。血管紧张素Ⅱ-治疗Tgfb1型–/–抹布1–/–老鼠，填满方块。年体重显著下降Tgfb1型–/–抹布1–/–小鼠与Tgfb1型+/+抹布1–/–在研究过程中，两组小鼠的胫骨长度相似。
图3
图3
(一)4周盐水和血管紧张素II治疗后心脏的典型图像Tgfb1型+/+抹布1–/–和Tgfb1型–/–抹布1–/–老鼠。四周Ang II–治疗Tgfb1型+/+抹布1–/–心脏显示心肌细胞增大。×500.比例尺，20μm。(b条)4周Ang II治疗后的心肌细胞横截面积Tgfb1型+/+抹布1–/–与经盐处理的小鼠相比，小鼠显著增加Tgfb1型+/+抹布1–/–和生理盐水或Ang II治疗Tgfb1型–/–抹布1–/–老鼠。每列代表每组四至五个心脏中每一个的大约100个心肌细胞*P（P）<0.05 vs.4周盐水。#P（P）<0.05与。Tgfb1型+/+抹布1–/–4周Ang II。
图4
图4
(一)4周盐水和Ang II治疗后的纤维化病变代表性图像（黑色箭头）Tgfb1型+/+抹布1–/–和Tgfb1型–/–抹布1–/–老鼠。×25. (b条)4周盐水和Ang II治疗后的心脏纤维化百分比Tgfb1型+/+抹布1–/–和Tgfb1型–/–抹布1–/–老鼠。每列代表每组四到五个心脏。
图5
图5
生理盐水和血管紧张素Ⅱ治疗后MHC蛋白水平的表达模式Tgfb1型+/+抹布1–/–和Tgfb1型–/–抹布1–/–老鼠。n个=生理盐水和血管紧张素II治疗的5Tgfb1型+/+抹布1–/–老鼠，和n个=4（生理盐水和Ang II治疗）Tgfb1型–/–抹布1–/–老鼠。盐水和Ang II处理Tgfb1型+/+抹布1–/–和Tgfb1型–/–抹布1–/–小鼠的α-MHC（黑条）和β-MHC蛋白水平相似。Ang II治疗4周后观察到的心肌肥大Tgfb1型+/+抹布1–/–小鼠未诱导β-MHC的重新表达。
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