PKHD1, the polycystic kidney and hepatic disease 1 gene, encodes a novel large protein containing multiple immunoglobulin-like plexin-transcription-factor domains and parallel beta-helix 1 repeats

doi:10.1086/340448

.2002年5月；70(5):1305-17.

doi:10.1086/340448。 Epub 2002年3月15日。

PKHD1，多囊肾病和肝病1基因，编码一种新的大蛋白，含有多个免疫球蛋白样丛蛋白转录因子结构域和平行的β-螺旋1重复序列

Luiz F Onuchic公司¹, 拉兹洛·富鲁, 长泽靖国神社, 侯晓英, 托马斯·艾格曼, 任志勇, 卡斯滕·伯格曼, 扬·森德雷克, 厄尼·埃斯基维尔, 拉乌尔·泽特纳, 萨宾·鲁德尼克·施奈本, 迈克尔·姆鲁格, 威廉·斯威尼, 埃利斯·D·阿夫纳, 克劳斯·泽雷斯, 丽莎·瓜伊·伍德福德, 斯特凡·索姆洛, 格雷戈里·格尔米诺

附属公司

PMID： 11898128
预防性维修识别码：项目经理447605
内政部： 10.1086/340448

PKHD1是多囊肾和肝病1基因，编码一种新的大蛋白，包含多个免疫球蛋白样丛蛋白转录因子域和平行β-螺旋1重复序列

Luiz F Onuchic公司等。美国人类遗传学杂志. 2002年5月.

.2002年5月；70(5):1305-17.

doi:10.1086/340448。 Epub 2002年3月15日。

作者

隶属关系

¹美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学系。

PMID： 11898128
预防性维修识别码：项目经理447605
内政部： 10.1086/340448

摘要

常染色体隐性遗传性多囊肾病（ARPKD）是一种严重的多囊肾病，主要出现在婴儿和儿童期，其特征是肾脏增大和先天性肝纤维化。我们已经鉴定出PKHD1，该基因在ARPKD中发生突变。PKHD1延伸超过或等于469 kb，主要在人类胎儿和成人肾脏中表达，包括至少86个外显子，这些外显子可变地组装成许多选择性剪接转录物。最长的连续开放阅读框编码一个4074氨基酸蛋白，即聚ductin，预计在其羧基末端附近有一个跨膜（TM）跨域，免疫球蛋白样的丛蛋白转录因子域，在其氨基末端有平行的β-螺旋1重复。一些转录本编码缺失TM的截断产物，如果翻译可能会被隐藏。PKHD1基因产物是一类新型蛋白质的成员，与肝细胞生长因子受体和丛蛋白具有相同的结构特征，属于参与调节细胞增殖、细胞粘附和排斥的蛋白质超家族。

PubMed免责声明

数字

**图A1**
*PKHD1系列*编码最长潜在阅读帧的cDNA序列。彩色碱基确定外显子-外显子边界：蓝色表示上游外显子的最后一个碱基；红，下游外显子的第一碱基；绿色，翻译起始站点；粉红色，终止密码子。

**图A2**
由最长ORF编码的聚乙烯的氨基酸序列*PKHD1。*蓝色表示IPT领域；绿色，PbH1重复；红色，TM域；黄色RGD结构域。

图1
家蚕的染色体定位和基因组组织*PKHD1.A、，*染色体6p12的示意图。最左边是目前已知的基因(*斜体字*)，STS/多态标记位于右侧。定义最小*PKHD1系列*显示间隔(黑体). 文本中描述的35组重叠表达序列并未全部显示。*B、，*基因组组织*PKHD1。*通过数字识别的外显子被证明是*PKHD1系列*抄本。字母表示属于其中一个的外显子*hCT1642763型*或*hCT1646988型*我们的分析还没有证实这一点。黑色钻石(♦) 标识，在*hCT1642763型*和*hCT1646988，*重叠的外显子，其边界与本研究中使用的不同。箭头表示*基因单元6*和*基因单元442L12*文本中描述的成绩单。*C、，*桑格中心对涵盖间隔的BAC和PAC进行测序。

图2
PKHD1表达谱。*A、，*用探针探测成人多组织northern印迹*PKHD1系列*外显子59：第1通道，胰腺；车道2，肾脏；3道，骨骼肌；4号车道，肝脏；5巷，肺；6巷，胎盘；第7车道，大脑；8号跑道，心脏。*B、，*与面板中的螺栓相同*A、，*用探测*PKD1。*箭头指示已知拼接变体的位置*PKD1.C、，*人胎儿多组织northern杂交*PKHD1：*巷，1，肾；车道2，肝脏；3巷，肺；第四车道，大脑。*D、，*与面板中的螺栓相同*C、，*用探测*PKD1。*

图3
全长结构*PKHD1系列*及其剪接变体。*A、，*一组71个非重叠外显子，跨越*PKHD1系列*(上排)和15个使用不同剪接位点的额外重叠外显子(*灰色框，下一行*). 外显子不存在于编码最长ORF的cDNA中，由阴影框表示。指出了重要蛋白质结构域的位置。*B、，*用于扩增各种cDNA的每个引物集的大致位置，以及具有代表性的扩增产物集(*在每个模式下*). 白框表示相应转录本中的非编码外显子，而灰框表示具有可选边界的外显子(A类). 用于每次扩增的模板如下：引物组1-4、6和8的人成年肾脏双链cDNA；引物组5和7的人肾mRNA和总RNA；引物集9的人类成人肾脏cDNA文库。“SC”表示终止密码子的大致位置，“ORF”表示开放阅读框延伸至整个片段长度。*C、，*通过RT-PCR/cDNA扩增鉴定的最长ORF。该ORF是面板产品2.1和4.1的组合序列B共包含67个外显子。

图4
*PKHD1系列*研究了家族中的突变。*A、，*代表性的家庭隔离分析*PKHD1系列*患者AL 1、AL 11、AL 36、AL 48、AL 52和340/1395的突变（见表1）。每个系谱图的右侧显示了显示每个家族中包含各自变体的扩增子的野生型和突变序列的序列电泳图。标记为“突变”的痕迹显示基因组PCR产物中的杂合性改变。所研究的每个家族都显示了突变等位基因的分离（用“Ex”表示，后跟外显子编号）。AL 1有两个错义变化，而AL 11、AL 36和AL 48各有一个错义和移码突变。患者340/1395有两个移码突变。AL52和她的兄弟姐妹是血亲结合的产物，Ex32突变为纯合子（标记为AL52）。Ex32标记为“突变体”的痕迹来自杂合子父亲。黑色符号表示受影响的个人；白色符号表示未受影响的个体。*B、，*PKHD1家族中几个序列变体的代表性DHPLC配置文件（参见面板A类和表1）。黑色痕迹表示控制剖面；红色轨迹表示患者的变异轮廓（红色轨迹向上移动以便于比较）。

图5
聚乙烯和相关蛋白质的结构。多个相互重复的IPT域是该组的常见特征。Polyductin-M具有HGFR和丛蛋白A3的一般结构，具有长的胞外结构域、单个TM结构域和短的细胞质羧基末端，而Polyductin-S更像D86。

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中的注释

常染色体隐性遗传性多囊肾病（ARPKD）：鉴定ARPKD基因PKHD1的新见解。
路易斯安那州瓜伊·伍德福德。路易斯安那州瓜伊·伍德福德。《儿科研究》，2002年12月；52（6）：830-1。doi:10.1203/0006450-200212000-00002。 2002年《儿科研究》。 PMID：12438655 没有可用的摘要。

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