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.2002年3月15日;115(第6部分):1189-2002。
doi:10.1242/jcs115.6.1189。

通过TGF-β1和Ha-Ras的协同作用,肝细胞转化为成纤维细胞表型:向侵袭性迈进的步骤

附属公司

通过TGF-β1和Ha-Ras的协同作用,肝细胞转化为成纤维细胞表型:向侵袭性迈进的步骤

约瑟夫·戈兹曼等。 细胞科学杂志. .

摘要

在肝癌发生过程中,转化生长因子(TGF)-β1是否具有抑癌或促癌作用是一个悬而未决的问题。为了解决这个问题,我们采用了永生化小鼠肝细胞,该肝细胞显示出高度分化,并且在暴露于TGF-β1的情况下,预计会停滞在G1期。这些肝细胞在致癌Ha-Ras表达时保持上皮极化。然而,经TGF-β1治疗后,Ras转化的肝细胞迅速转化为纺锤状纤维母细胞形态,不再抑制增殖。上皮细胞向成纤维细胞转化(EFC)伴随着细胞间接触的中断和细胞骨架的重塑。成纤维细胞衍生物在胶原凝胶中形成细长的分支索,并在体内生长为严重血管化的肿瘤,表明其恶性程度增加,甚至具有侵袭性表型。此外,成纤维细胞分泌强烈增强的TGF-β1水平,提示TGF-α信号的自分泌调节。表达谱进一步显示,在成纤维细胞中,粘附成分E-钙粘蛋白的缺失与其转录抑制因子Snail的上调有关。此外,磷脂酰肌醇3-OH(PI3)激酶途径是维持EFC所必需的,因为PI3激酶的抑制使成纤维细胞恢复为上皮样表型。综上所述,这些数据表明TGF-β1在肝细胞中具有双重作用:它诱导增殖停滞,但与活化的Ha-Ras协同在促进晚期恶性事件中发挥关键作用。

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