Synergistic effects of L- and P-selectin in facilitating tumor metastasis can involve non-mucin ligands and implicate leukocytes as enhancers of metastasis

doi:10.1073/pnas.261704098

.2002年2月19日；99(4):2193-8.

doi:10.1073/pnas.261704098。

L-和P-选择素在促进肿瘤转移中的协同作用可能涉及非粘蛋白配体，并牵涉到白细胞作为转移促进剂

Lubor Borsig公司¹, 理人黄子骅, 理查德·奥海恩斯, 日产M Varki, 阿吉特·瓦尔基

附属公司

PMID： 11854515
PMCID公司： PMC122341项目
内政部： 10.1073/pnas.261704098

L-和P-选择素在促进肿瘤转移中的协同作用可能涉及非粘蛋白配体，并牵涉到白细胞作为转移促进剂

Lubor Borsig公司等。美国国家科学院院刊. 2002.

.2002年2月19日；99(4):2193-8.

doi:10.1073/pnas.261704098。

作者

Lubor Borsig公司¹, 理人黄子骅, 理查德·奥海恩斯, 日产M Varki, 阿吉特·瓦尔基

附属

¹加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学和细胞分子医学系糖生物学研究与培训中心和癌症中心，美国加利福尼亚州拉霍亚市92093-0687。

PMID： 11854515
PMCID公司： PMC122341项目
内政部： 10.1073/pnas.261704098

摘要

P-选择素通过细胞表面粘蛋白介导血小板与血源性肿瘤细胞的早期相互作用，从而促进免疫缺陷小鼠的人类肿瘤转移，而肝素可以阻断这一过程[Borsig，L.，Wong，R.，Feramisco，J.，Nadeau，D.R.，Varki，N.M.&Varki（2001）Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98，3352-3357]。在这里，我们在同基因免疫活性小鼠的鼠腺癌中显示了类似的发现，但涉及不同的P-选择素配体，可能是硫酸化糖脂。因此，除黏蛋白外，肿瘤细胞选择素配体可促进转移扩散。令人惊讶的是，内源性白细胞上表达的L-选择素也有助于同基因和异种（T和B淋巴细胞缺乏）系统的转移。PL-选择素双缺陷小鼠表明两种选择素协同工作。尽管肝素可以在体外阻断P-和L-选择素，但在肿瘤细胞之前给予单剂量肝素的体内效应似乎完全可以通过阻断P-选择素功能来解释。因此，中性粒细胞、单核细胞和/或NK细胞上的L-选择素具有促进转移的作用，其作用超过了P-选择素介导血小板与肿瘤细胞相互作用的早期时间点。

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数字

图1
L-选择素缺乏可减轻免疫缺陷小鼠体内人类腺癌细胞的转移。小鼠静脉注射3–4×10⁵LS180细胞，6周后进行研究。对从解剖肺中分离的基因组DNA进行人特异性Alu-PCR，并按*材料和方法*。每组研究的动物数量为9-10只。统计显著性由学生的吨测试。

图2
用流式细胞术鉴定MC-38小鼠腺癌细胞上的选择素配体。用重组小鼠选择素探测MC-38细胞，并用流式细胞术进行研究，如*材料和方法*。灰色区域表示仅带有次要Ab的控制配置文件。(*A类-*-C类)粗体实线表示选择素染色细胞（选择素如图所示）；虚线表示存在5 mM EDTA时的选择素染色，细线表示存在30 mM EDTA时的选择蛋白染色。(D类)术后细胞的L-和P-选择素染色*O（运行）-*唾液糖苷酶处理如图所示。(E类和F类)粗体实线表示选择素染色细胞（选择素如图所示）；虚线表示肝素酶加软骨素酶处理后的选择素染色细胞，细实线表示唾液酸酶处理后选择素染色的细胞。

图3
MC-38小鼠腺癌细胞脂质提取物中选择素配体的特征。将MC-38细胞和对照牛硫苷的总脂提取物涂布在ELISA板上，并用选择素进行检测，如*材料和方法*. (A类)选择素在无（黑条）或有（白条）5 mM EDTA的情况下培养。所示数据为三份的平均值±SD(B类)添加P-和L-选择素之前，用芳基硫酸酯酶处理脂质包衣ELISA，如*材料和方法*用涂有牛磺胺嘧啶的微孔作为阳性对照。实心条仅代表selectin；白色条表示在37℃芳基硫酸酯酶处理后的选择素结合，灰色条表示在4℃芳基磺酸酯酶处理之后的选择素连接。给出了三个代表性实验之一的数据。

图4
选择素缺乏对MC-38小鼠腺癌细胞转移进程的影响。小鼠静脉注射2–3×10⁵22天后检测MC-38-GFP细胞。对肺进行解剖、拍照和匀浆，并稀释匀浆以进行荧光读数。(A类)每种小鼠基因型的肺解剖示例。(B类)GFP荧光定量转移。所有小鼠均为同基因C57BL6背景。研究的动物数量为每组6至8只。通过Bonferonni多重比较试验确定统计显著性。

图5
肝素对选择素缺乏小鼠MC-38细胞转移进程的影响。小鼠在注射2–3×10前10分钟静脉注射100单位肝素或生理盐水⁵表达GFP的MC-38细胞，并在22天后进行研究；对肺进行解剖、均质和稀释，以通过GFP荧光定量转移。(A类)wt=C57BL6 wt小鼠；P（P）^−/−C57BL6背景和PL的小鼠^−/−C57BL6背景的小鼠。研究的动物数量为每组5-8只。通过Bonferonni多重比较试验确定统计显著性。(B类)wt=C57BL wt小鼠和L^−/−C57BL背景的小鼠。研究的动物数量为每组8-10只。统计显著性由Student’s吨测试。

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