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.2001年7月31日；98(16):9306-11.
doi:10.1073/pnas.151270098。 Epub 2001年7月17日。

肌抑制素活性与肌肉生长的调节

S J Lee先生 1, A C麦克弗伦
附属公司

肌抑制素活性与肌肉生长的调节

S J Lee先生等。 美国国家科学院程序. .

摘要

肌生长抑制素是一种转化生长因子-β家族成员，作为骨骼肌质量的负调节因子。为了确定可能用于促进肌肉生长的肌生长抑素抑制剂，我们研究了肌生长抑止素信号的调节。从哺乳动物细胞纯化的肌肉生长抑制素蛋白由N末端前肽的非共价复合物和C末端片段的二硫键二聚体组成。纯化的C-末端肌抑制素二聚体能够结合激活素II型受体Act RIIB和（在较小程度上）Act RIIA。激活素结合蛋白卵泡抑素和肌抑素前肽在较高浓度下可抑制肌抑素与Act RIIB的结合。为了确定体内这些相互作用的功能意义，我们通过使用骨骼肌特异性启动子生成了表达高水平前肽、卵泡抑素或显性负形式的Act RIIB的转基因小鼠。与肌抑制素基因敲除小鼠相比，每个构建体的独立转基因小鼠系的肌肉质量显著增加。我们的研究结果表明，前肽、卵泡抑素或其他通过该途径阻断信号传导的分子可能是用于人类治疗和农业应用的促进肌肉生长的有用药物。

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图1
图1
肌抑制素与激活素II型受体的结合。(一)纯化肌抑制素蛋白的分析。在还原（+βME）或非还原（-βME）条件下，在肝素柱（肝素洗脱液）或反相HPLC（分别含有C末端区域或前肽的组分32–34或35–37）后电泳制备肌抑素蛋白，并进行银染或Western分析。(b条)肌肉生长抑制素与扁豆凝集素的结合。肝素洗脱液与扁豆凝集素Sepharose结合，并用甲基甘露糖洗脱。样品在还原条件下电泳，印迹，并用针对C末端区域的抗体进行探测。使用针对前区的抗体进行的类似分析表明，前区也保留在色谱柱上，并用甲基甘露糖洗脱（数据未显示）。(c（c）)交联实验。转染有指定受体表达结构的COS-7细胞与125I-myostatin接着是交联剂二琥珀酸二巯基丙酯。用SDS/PAGE分析交联配合物。星号表示与激活素II型受体结合的肌抑制素的预测大小。在最右边的车道上，结合反应中包含了过量的未标记肌肉生长抑制素。(d日)肌抑制素与ActRIIB的结合。所有点代表三份样品的平均值。(e（电子）)中所示数据的Scatchard分析d日. (（f）)卵泡抑素（钻石）和前肽（圆圈）抑制肌抑素与ActRIIB的结合。每项实验均一式三份，每条曲线代表三项独立实验的平均值。
图2
图2
过度表达ActRIIB或全长卵泡抑素的显性负性形式的小鼠肌肉增加。显示了一只对照雄性非转基因小鼠、一只来自C11系的雄性转基因小鼠（显性-阴性ActRIIB）和F3雄性创始小鼠（卵泡抑素）。活老鼠的照片显示在顶行，被杀死和剥皮的动物的图片显示在底三行。
图3
图3
转基因小鼠的分析。(一)转基因在骨骼肌中的特异性表达。以猴病毒40序列为探针，对雌性小鼠制备的RNA样品进行了Northern分析。长时间暴露这些印迹后，在这些品系的肝脏、肾脏、脾脏或心脏中均未观察到转基因表达。(b条)肌肉分析。切片用苏木精和伊红染色。概述了腓肠肌和跖肌(左侧).居中显示腓肠肌代表区域的放大倍数较高。赖特显示了纤维直径的分布。每个图表示3只动物450个纤维测量值的合成值（每只动物150个），但F3图除外，F3图表示F3创始动物175个测量值。对照组、B32、C27和F3动物的纤维尺寸标准偏差分别为9、11、11和13μm。黑色和灰色箭头分别表示对照动物和转基因动物的平均纤维直径。注意，在每种情况下，转基因动物的平均纤维直径都增加了(P（P）< 0.001).
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